骨粗鬆症の病態生理学: 骨脆弱性における隠れたコルチゾール過剰とその予測因子の役割 (PATHOS)

臨床的に明らかなコルチゾール過剰症は、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症を引き起こします。 最近では、軽度で無症候性のコルチゾール過剰症の状態であっても、コルチゾール過剰による慢性合併症の有病率の増加と死亡率に関連していると報告されています。 骨粗鬆症患者では、この形態のコルチゾール過剰症が隠れたままになることがあります（隠れたコルチゾール過剰症、HidHyCo）。

一般集団における HidHyCo の有病率は 0.2 ～ 2% と推定されていますが、骨密度が低い患者と脆弱性骨折の患者ではそれぞれ最大 9.9% と 17.6% に達すると報告されています。 しかし、骨脆弱性の有病率が高く、HidHyCo検出に利用可能な検査の特異性が比較的低いことを考慮すると、すべての骨粗鬆症患者をHidHyCoについてスクリーニングすることは考えられず、骨粗鬆症におけるHidHyCoスクリーニングに対処するためのガイドラインは存在しない。

現時点では、HidHyCo とより頻繁に関連する骨粗鬆症の特徴に関するデータは報告されていません。ただし、少なくとも 2 種類の薬剤で治療されている高血圧、または十分にコントロールされていない高血圧および/または糖尿病、または既往歴のある高血圧と骨減少症の併存が示唆されているデータもありますが、心血管イベントの発生により、HidHyCo の確率が増加する可能性があります。

さらに、微妙なコルチゾール過剰による骨損傷の病因、コルチゾールに対する個々の骨の感受性とマイクロバイオーム組成の考えられる役割については、入手可能なデータが乏しく不一致である。

したがって、現在のプロジェクトの目的は次のとおりです: i) HidHyCo の有病率を評価すること、ii) 明らかに原発性骨粗鬆症の患者におけるこの状態の存在を予測する特徴を決定すること、iii) 骨粗鬆症を説明する病因メカニズムを評価することこのわずかなコルチゾール過剰による骨への悪影響と、遺伝的背景と腸内微生物叢の潜在的な役割です。

研究に参加し、研究に参加することにインフォームドコンセントを与えたすべての患者において、1 mgの一晩デキサメタゾン抑制試験（F-1mgDST）が実施されます。 Ｆ－１ｍｇＤＳＴ＞１．８ｍｃｇ／ｄＬを有するすべての対象において、２日間の低用量（２ｍｇ／日）デキサメタゾン抑制試験（Ｆ－２ｍｇ×２ｄＤＳＴ）後のコルチゾールレベルを測定する。

F-2mgx2dDSTが1.8を超える患者 mcg/dL は HidHyCo の影響を受けているとみなされ、コルチゾール過剰症に関する利用可能なガイドラインに従って管理されます。

骨減少症/骨粗鬆症患者における HidHyCo の有病率とその 95% の間隔信頼度が計算されます。

さらに、採用されたすべての患者において、血圧、心拍数、体重、身長、体格指数 (BMI)、腹囲、ウエスト対ヒップ比などのバイタルおよび身体測定パラメータが記録されます。 さらに、以下の変数が収集されます：脆弱性骨折の既知の既往歴、喫煙習慣、主な併存疾患、転倒歴、過去の臨床的脆弱性骨折、進行中の薬物治療（特に降圧薬、脂質低下薬、抗糖尿病薬、抗糖尿病薬の種類と数） -骨粗鬆症薬）、以前の抗骨粗鬆症治療、女性の月経規則性または閉経年齢、男性のテストステロンレベル。 毎日のカルシウム摂取量と身体活動を評価するためのアンケートがすべての患者に実施されます。 登録時に、国のガイドラインに従った第一段階の調査の結果（つまり、 血清赤沈速度、全血球計算、血清タンパク質電気泳動、血清カルシウム値、血清リン酸値、総アルカリホスファターゼ、血清クレアチニン、24時間尿中カルシウム）も登録されます。 さらに、他のリン酸カルシウム代謝パラメータ（すなわち、 血清イオン化カルシウム、血清副甲状腺ホルモン、血清25-OH-ビタミンD、血清β-CrossLaps、骨アルカリホスファターゼ）および日常的な測定（すなわち、 可能であれば、空腹時血糖、インスリン、糖化ヘモグロビン、総コレステロール、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、トリグリセリド、トランスアミナーゼが記録されます。

優れた臨床実践に従って、すべての患者の骨密度は二重エネルギー X 線吸収測定法 (ホロジックまたはルナ骨密度計) によって評価され、無症候性の椎骨骨折の存在は半定量的画像を使用した従来の脊椎 X 線写真によってチェックされます。 Genant et al.によって記載された視覚的評価は、前部、中間部、または後部の椎骨高さの>20%の減少として定義されます。

研究者らは、HidHyCoを有する骨粗鬆症/骨減少症患者とHidHyCoを有しない患者の臨床的および生化学的特徴を比較する予定である。 サンプルサイズは、HidHyCo の存在を示唆する骨粗鬆症患者の特徴を判断するために適切な数の HidHyCo 症例を得るために計算されました。 骨粗鬆症患者における HidHyCo の有病率は少なくとも 3% であると推定されるため、45 件以上の HidHyCo 症例を見つけるには、1,500 人の骨粗鬆症患者のサンプルが十分であるはずです。

HidHyCo患者の骨の質と代謝回転をさらに調査し、分子的および遺伝的観点からHidHyco患者の特徴を明らかにし、骨の健康に対する内因性の微妙なコルチゾール過剰の悪影響と遺伝的背景の潜在的な役割を説明する病因メカニズムを評価すること。腸内微生物叢の。

HidHyCo に罹患していることが判明した患者と、年齢、性別、BMI が一致し、HidHyCo に罹患していない患者 (症例対照比 1:2) では、研究者は次のことを行います。

i) 骨代謝回転マーカーと、Wnt-βカテニンシグナル伝達に関与する骨状態の新しい潜在的な血清マーカーを評価する。 ii) DXA で測定された BMD に含まれない骨の質の特徴をさらに調査するために、新しい専用の超音波検査装置 (EchoStation、Echolight Spa、Lecce、Italy) を使用して実行される非電離骨格技術である高周波超音波検査マルチスペクトロメトリー (REMS) を実行します。脆弱性スコア (FS) など。

iii）循環マイクロRNA（miRNA、すなわち、遺伝子発現の重要な転写後調節因子として出現した小さな非コーディング一本鎖RNA）発現プロファイルを評価する。 iv) 液体クロマトグラフィー - タンデム質量分析法で測定した、24 時間尿中の遊離コルチゾール/遊離コルチゾン比 (すなわち、R-UFF/UFE が高いほど、活性グルココルチコイドへの組織の曝露量が多くなる) で表される、コルチゾールの末梢活性化を評価する。および 11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1 型 (11βHSD1) 遺伝子の多型変異体との関係。 v) 末梢血から単離された DNA のグルココルチコイド受容体 (GR) 遺伝子の多型によって表されるコルチゾール感受性を評価する。 vi) 末梢血から単離された DNA のベータ 2 アドレナリン受容体 (B2AR) 遺伝子の多型 (rs1800544) によって調節されるベータ 2 アドレナリン作動性活性を評価します。これは、交感神経間の複数の相互作用によりコルチゾール効果に影響を与える可能性があります。そしてアドレナリン受容体を介した視床下部-下垂体-副腎系。 vii) 糞便サンプルを使用して腸内微生物叢の組成を評価します。 骨活性薬剤の交絡作用を避けるため、i)、ii)、および iii) は、骨活性薬剤による治療を受けている患者では評価されず、未治療の患者または最近（12 か月以上）治療を受けていない患者のみで評価されます。以前は経口ビスホスホネートとテリパラチド、24 か月以上前は静脈内ビスホスホネートとデノスマブでした）。

HidHyco の基礎疾患は骨粗鬆症や脆弱性骨折のリスク増加と関連しており、骨活性薬に対する反応を低下させる可能性があるため、HidHyCo の症例発見は最も重要です。 逆に、コルチゾールの過剰が解消されると、骨の強度が向上し、骨折のリスクが軽減されます。 しかし、HidHyCo は、基礎疾患の特定の特徴に基づいてその存在が疑われるまでは、定義上、潜在的な疾患です。

予備データに基づいて、骨減少症/骨粗鬆症患者の無視できない割合に HidHyCo が存在すると仮定することが可能です。

研究者らは、骨粗鬆症患者における HidHyCo の有病率は 3% であると仮説を立てています。 不十分にコントロールされている高血圧および/または糖尿病に関連する骨粗鬆症の存在、または心血管イベント（併存疾患を伴う骨減少症）の病歴に関連する骨粗鬆症の存在、または骨粗鬆症ではない骨密度、正常な性腺状態および/または骨粗鬆症の状態での脆弱性骨折の存在骨活性薬剤による治療は、HidHyCo を有する確率の増加と潜在的に関連する変数である可能性があります。

研究者らは、骨粗鬆症患者のサンプルを HidHyCo について検査することで、1 人の個人が微妙なコルチゾール過剰を示す検査前の確率に関する情報を入手し、可能であれば外来骨粗鬆症クリニックでの HidHyCo の同定のための臨床モデルを開発することを目的としています。 HidHyCo 検査を受ける価値のある被験者を対象とするため、集団スクリーニングを回避できます。

さらに、循環 miRNA 発現プロファイルの評価は、原発性骨粗鬆症と微妙なコルチゾール過剰による続発性骨粗鬆症を区別するのに役立ちます。

病態生理学的な観点から見ると、我々の患者の HidHyCo の状態は、外因性コルチゾール過剰症とは異なり、治療用グルココルチコイドが投与される疾患の交絡作用のない、わずかなコルチゾール過剰の純粋な形態を示している可能性があります。 したがって、HidHyCo患者における骨関与の評価は、例えば骨代謝回転やWnt-β-カテニンシグナル伝達のマーカー、およびREMSによって表される、骨代謝および骨の質に対するグルココルチコイド過剰の純粋な役割を評価することに同意する可能性がある。パラメータをそれぞれ指定します。

さらに、我々の骨粗鬆症集団におけるグルココルチコイドの分泌と感受性の評価により、骨格の感受性と微妙なコルチゾール過剰に対する損傷の調節におけるコルチゾールの末梢活性化と11βHSD1、GR、およびB2AR遺伝子の多型の影響を研究することにも同意できます。

骨の健康に対するこれらのパラメーターの重要性が確認されれば、個々の骨折リスクに基づいて臨床精密検査をカスタマイズし、選択された患者において 11βHSD1 による相対的に増加したコルチゾール分泌の悪影響に対抗することを試みることが可能になるでしょう。阻害剤。 実際、いくつかの研究では、11βHSD1 の阻害がグルココルチコイドの有害な影響から骨を保護する可能性があることを示しています。

最後に、研究者らは、HydHyCoがある骨粗鬆症患者とHydHyCoがない骨粗鬆症患者の間でマイクロバイオーム組成が異なるかどうかに関する情報を入手する予定である。 この情報は、コルチゾール過剰と骨脆弱性との関係の根底にある新たな病態生理学的メカニズムを示唆する可能性がある。

骨脆弱性の臨床転帰に関してこれらの要因（マイクロバイオームとコルチゾール環境）の間に相互作用がある場合、実験的観察によって示唆されているように、研究者らはコルチゾール過剰による全身への悪影響を防ぐための新たな治療標的として腸を示唆する可能性がある。 全体として、この研究からの情報は、骨粗鬆症および/または骨脆弱性について評価された患者におけるHidHyCoの存在を明らかにし、遺伝的背景、GC感受性およびマイクロバイオーム構成に関連してこれらの患者の臨床管理を個別化することを可能にするでしょう。