PATHophysiologie der OSteoporose: Rolle des versteckten Cortisolüberschusses und seiner Prädiktoren für die Knochenbrüchigkeit (PATHOS)

Klinisch manifester Hyperkortisolismus führt zu Bluthochdruck, Diabetes und Osteoporose. In jüngerer Zeit wurde beschrieben, dass sogar der Zustand eines leichten und asymptomatischen Hyperkortisolismus mit einer erhöhten Prävalenz chronischer Komplikationen durch Cortisolüberschuss und Mortalität verbunden ist. Bei Patienten mit Osteoporose kann diese Form des Hyperkortisolismus verborgen bleiben (versteckter Hyperkortisolismus, HidHyCo).

Die HidHyCo-Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung wird auf 0,2–2 % geschätzt, bei Patienten mit geringer Knochenmineraldichte bzw. Fragilitätsfraktur wurde jedoch von bis zu 9,9 % bzw. 17,6 % berichtet. Angesichts der hohen Prävalenz von Knochenbrüchigkeit und der relativ geringen Spezifität der verfügbaren Tests für den HidHyCo-Nachweis gilt ein Screening aller osteoporotischen Patienten auf HidHyCo jedoch als undenkbar, und es liegen keine Richtlinien für die Durchführung des HidHyCo-Screenings bei Osteoporose vor.

Derzeit wurden keine Daten zu den Osteoporose-Merkmalen gemeldet, die häufiger mit HidHyCo einhergehen, obwohl einige Daten darauf hindeuten, dass Osteopenie gleichzeitig mit mit mindestens zwei Medikamenten behandeltem Bluthochdruck oder nicht gut kontrolliertem Bluthochdruck und/oder Diabetes oder mit einer Vorgeschichte koexistiert Herz-Kreislauf-Ereignisse können die Wahrscheinlichkeit von HidHyCo erhöhen.

Darüber hinaus liegen nur wenige und widersprüchliche Daten zur Pathogenese der Knochenschädigung aufgrund eines subtilen Cortisolüberschusses und zur möglichen Rolle der individuellen Knochenempfindlichkeit gegenüber Cortisol und der Zusammensetzung des Mikrobioms vor.

Daher sind die Ziele des aktuellen Projekts die folgenden: i) die Prävalenz von HidHyCo zu bewerten, ii) die Merkmale zu bestimmen, die das Vorliegen dieser Erkrankung bei Patienten mit offensichtlich primärer Osteoporose vorhersagen, iii) die pathogenetischen Mechanismen zu bewerten, die die Erkrankung erklären negative Auswirkungen dieses leichten Cortisolüberschusses auf die Knochen und die mögliche Rolle des genetischen Hintergrunds und des Darmmikrobioms.

Bei allen Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und die Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie gegeben haben, wird ein 1-mg-Nacht-Dexamethason-Unterdrückungstest (F-1mgDST) durchgeführt. Bei allen Probanden mit F-1mgDST >1,8 µg/dl werden die Cortisolspiegel nach einem zweitägigen Dexamethason-Unterdrückungstest mit niedriger Dosis (2 mg/Tag) (F-2mgx2dDST) gemessen.

Patienten mit F-2mgx2dDST über >1,8 mcg/dL gelten als von HidHyCo betroffen und werden gemäß den verfügbaren Richtlinien für Hyperkortisolismus behandelt.

Es werden die HidHyCo-Prävalenz bei osteopenischen/osteoporotischen Patienten und deren 95 %-Intervallkonfidenz berechnet.

Darüber hinaus werden bei allen rekrutierten Patienten die folgenden lebenswichtigen und anthropometrischen Parameter erfasst: Blutdruck, Herzfrequenz, Gewicht, Größe, Body-Mass-Index (BMI), Bauchumfang und Verhältnis von Taille zu Hüfte. Darüber hinaus werden folgende Variablen erhoben: bekannte Vorgeschichte von Fragilitätsfrakturen, Rauchgewohnheiten, Hauptkomorbiditäten, Sturzgeschichte, frühere klinische Fragilitätsfrakturen, laufende pharmakologische Behandlung (insbesondere Art und Anzahl der blutdrucksenkenden, lipidsenkenden, antidiabetischen und anti-diabetischen Mittel). - Osteoporosemedikamente), frühere antiosteoporotische Behandlungen, bei Frauen die Regelmäßigkeit der Menstruation oder das Alter der Menopause und bei Männern der Testosteronspiegel. Allen Patienten werden Fragebögen zur Beurteilung der täglichen Kalziumaufnahme und der körperlichen Aktivität ausgehändigt. Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen die Ergebnisse der Untersuchungen der ersten Stufe gemäß den nationalen Richtlinien (d. h. Blutsenkungsgeschwindigkeit im Serum, großes Blutbild, Serumproteinelektrophorese, Serumkalziumspiegel, Serumphosphatspiegel, gesamte alkalische Phosphatase, Serumkreatinin, 24-Stunden-Harnkalzium) werden ebenfalls registriert. Darüber hinaus sind weitere Parameter des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels (z.B. ionisiertes Kalzium im Serum, Parathormon im Serum, 25-OH-Vitamin D im Serum, ß-CrossLaps im Serum, alkalische Knochenphosphatase) und Routinebestimmungen (d. h. Nüchternglukose, Insulin, glykiertes Hämoglobin, Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte, Lipoprotein hoher Dichte, Triglyceride, Transaminasen) werden erfasst, sofern verfügbar.

Gemäß der guten klinischen Praxis wird bei allen Patienten die Knochenmineraldichte durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (Hologic- oder Lunar-Knochendensitometer) beurteilt und das Vorliegen asymptomatischer Wirbelfrakturen wird durch konventionelle Röntgenaufnahmen der Wirbelsäule unter Verwendung der semiquantitativen Methode überprüft visuelle Beurteilung, beschrieben von Genant et al., definiert als eine Verringerung der vorderen, mittleren oder hinteren Wirbelhöhe um > 20 %.

Die Forscher vergleichen die klinischen und biochemischen Eigenschaften von osteoporotischen/osteopenischen Patienten mit HidHyCo und solchen ohne HidHyCo. Die Stichprobengröße wurde berechnet, um über eine ausreichende Anzahl von HidHyCo-Fällen zu verfügen, um die Merkmale von Osteoporosepatienten zu bestimmen, die auf das Vorhandensein von HidHyCo hinweisen. Da die Prävalenz von HidHyCo bei Osteoporosepatienten schätzungsweise mindestens 3 % beträgt, sollte eine Stichprobe von 1500 Osteoporosepatienten ausreichen, um nicht weniger als 45 HidHyCo-Fälle zu finden.

Um die Knochenqualität und den Knochenumsatz bei HidHyCo-Patienten weiter zu untersuchen, HidHyco-Patienten aus molekularer und genetischer Sicht zu charakterisieren und die pathogenetischen Mechanismen zu bewerten, die die negativen Auswirkungen eines endogenen subtilen Cortisolüberschusses auf die Knochengesundheit erklären, sowie die mögliche Rolle des genetischen Hintergrunds und des Darmmikrobioms.

Bei Patienten, bei denen festgestellt wurde, dass sie von HidHyCo betroffen sind, und bei Patienten mit gleichem Alter, Geschlecht und BMI ohne HidHyCo (mit einem Fall-Kontroll-Verhältnis von 1:2) werden die Prüfärzte:

i) Knochenumsatzmarker und neue potenzielle Serummarker des Knochenstatus bewerten, wie beispielsweise diejenigen, die an der Wnt-ßcatenin-Signalisierung beteiligt sind; ii) Durchführung der Radiofrequenz-Echographie-Multispektrometrie (REMS), einer nichtionisierenden Skeletttechnik, die mit einem neuen speziellen Echographiegerät (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italien) durchgeführt wird, um Knochenqualitätsmerkmale weiter zu untersuchen, die nicht in der DXA-gemessenen BMD enthalten sind, wie zum Beispiel der Fragility Score (FS).

iii) Beurteilung des Expressionsprofils zirkulierender microRNAs (miRNAs, d. h. kleine, nicht kodierende einzelsträngige RNAs, die sich als wichtige posttranskriptionelle Regulatoren der Genexpression herausgestellt haben); iv) Beurteilung der peripheren Cortisolaktivierung, ausgedrückt durch das 24-Stunden-Verhältnis von freiem Cortisol/freiem Cortison im Urin (d. h. je höher R-UFF/UFE, desto höher die Gewebeexposition gegenüber aktiven Glukokortikoiden), gemessen durch Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie und seine Beziehung zu den polymorphen Varianten des 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ-1-Gens (11ßHSD1); v) Beurteilung der Cortisolempfindlichkeit, ausgedrückt durch die Polymorphismen des Glukokortikoidrezeptor (GR)-Gens aus aus peripherem Blut isolierter DNA; vi) Beurteilung der adrenergen Beta-2-Aktivität, reguliert durch den Polymorphismus (rs1800544) des Beta-2-adrenergen Rezeptor-Gens (B2AR) aus aus peripherem Blut isolierter DNA, die aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen zwischen den Sympathikuszellen einen Einfluss auf die Cortisolwirkung haben könnte und das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-System über Adrenozeptoren; vii) Beurteilung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms anhand von Stuhlproben. Um die störende Wirkung von knochenaktiven Arzneimitteln zu vermeiden, werden i), ii) und iii) nicht bei Patienten untersucht, die mit knochenaktiven Arzneimitteln behandelt werden, sondern ausschließlich bei Patienten, die noch keine Behandlung erhalten haben oder bei Patienten, die nicht kürzlich behandelt wurden (über 12 Monate). zuvor für orale Bisphosphonate und Teriparatid und mehr als 24 Monate zuvor für intravenöse Bisphosphonate und Denosumab).

Der Befund des HidHyCo-Falls ist von größter Bedeutung, da eine Grunderkrankung von HidHyCo mit einem erhöhten Risiko für Osteoporose und Fragilitätsfrakturen verbunden ist und die Reaktion auf knochenaktive Medikamente verringern kann. Umgekehrt kann die Beseitigung des Cortisolüberschusses zu einer Verbesserung der Knochenstärke und einer Verringerung des Frakturrisikos führen. HidHyCo ist jedoch per Definition eine okkulte Erkrankung, bis ihr Vorliegen aufgrund bestimmter Merkmale der Grunderkrankung vermutet wird.

Basierend auf vorläufigen Daten kann davon ausgegangen werden, dass HidHyCo in einem nicht zu vernachlässigenden Prozentsatz osteopenischer/osteoporotischer Patienten vorhanden ist.

Die Forscher gehen von einer HidHyCo-Prävalenz von 3 % in der osteoporotischen Bevölkerung aus. Das Vorliegen einer Osteoporose im Zusammenhang mit einem schlecht eingestellten Bluthochdruck und/oder Diabetes oder mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte (Osteopenie mit Komorbiditäten) oder das Vorliegen von Fragilitätsfrakturen bei nicht osteoporotischer Knochendichte, in einem eugonadalen Zustand und/oder unter Osteoporose Die Behandlung mit knochenaktiven Medikamenten kann die Variable sein, die möglicherweise mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit einer HidHyCo-Erkrankung verbunden ist.

Indem wir unsere Stichprobe osteoporotischer Patienten auf HidHyCo testen, wollen die Forscher Informationen über die Wahrscheinlichkeit vor dem Test erhalten, dass eine einzelne Person einen geringfügigen Cortisolüberschuss aufweist, und, wenn möglich, ein klinisches Modell für die Identifizierung in ambulanten Osteoporosekliniken entwickeln Probanden, die eines HidHyCo-Tests würdig sind, wodurch ein Massenscreening vermieden wird.

Darüber hinaus kann die Auswertung des Expressionsprofils zirkulierender miRNAs dabei helfen, primäre Osteoporose und sekundäre Osteoporose aufgrund eines geringfügigen Cortisolüberschusses zu unterscheiden.

Aus pathophysiologischer Sicht kann der Zustand von HidHyCo bei unseren Patienten, anders als der exogene Hyperkortisolismus, eine reine Form eines leichten Cortisolüberschusses darstellen, ohne die störende Wirkung der Krankheiten, für die therapeutische Glukokortikoide verabreicht werden. Daher kann die Beurteilung der Knochenbeteiligung bei HidHyCo-Patienten dazu dienen, die reine Rolle des Glukokortikoidüberschusses auf den Knochenstoffwechsel und die Knochenqualität zu bewerten, wie sie beispielsweise durch die Marker des Knochenumsatzes und der Wnt-ß-Catenin-Signalisierung sowie durch das REMS ausgedrückt wird Parameter bzw.

Darüber hinaus kann uns die Bewertung der Glukokortikoidsekretion und -empfindlichkeit in unserer osteoporotischen Bevölkerung auch ermöglichen, den Einfluss der peripheren Cortisolaktivierung und der Polymorphismen der 11ßHSD1-, GR- und B2AR-Gene auf die Modulation der Skelettempfindlichkeit und die Schädigung des subtilen Cortisolüberschusses zu untersuchen.

Sollte sich die Bedeutung dieser Parameter für die Knochengesundheit bestätigen, wäre es möglich, die klinische Abklärung anhand des individuellen Frakturrisikos zu personalisieren und bei ausgewählten Patienten zu versuchen, den Nebenwirkungen der relativ erhöhten Cortisolsekretion mit dem 11ßHSD1 entgegenzuwirken Inhibitoren. Tatsächlich zeigten einige Studien, dass die Hemmung von 11ßHSD1 den Knochen vor den schädlichen Wirkungen von Glukokortikoiden schützen kann.

Schließlich erhalten die Forscher Informationen darüber, ob sich die Zusammensetzung des Mikrobioms zwischen Osteoporosepatienten mit und ohne HydHyCo unterscheidet. Diese Informationen könnten auf neue pathophysiologische Mechanismen hinweisen, die dem Zusammenhang zwischen Cortisolüberschuss und Knochenbrüchigkeit zugrunde liegen.

Wenn es Wechselwirkungen zwischen diesen Faktoren (Mikrobiom und Cortisol-Milieu) auf die klinischen Ergebnisse der Knochenbrüchigkeit gäbe, könnten Forscher den Darm als neues therapeutisches Ziel zur Verhinderung der nachteiligen systemischen Auswirkungen eines Cortisol-Überschusses vorschlagen, wie experimentelle Beobachtungen nahelegen. Insgesamt werden die Informationen aus dieser Studie es ermöglichen, das Vorhandensein von HidHyCo bei Patienten aufzudecken, die auf Osteoporose und/oder Knochenbrüchigkeit untersucht wurden, und die klinische Behandlung dieser Patienten in Bezug auf den genetischen Hintergrund, die GC-Empfindlichkeit und die Mikrobiomzusammensetzung zu personalisieren