PATHophysiologie de l'ostéoporose : rôle de l'excès de cortisol caché et ses prédicteurs dans la fragilité osseuse (PATHOS)

L'hypercortisolisme cliniquement manifeste entraîne l'hypertension, le diabète et l'ostéoporose. Plus récemment, même l’hypercortisolisme léger et asymptomatique a été décrit comme étant associé à une prévalence accrue de complications chroniques liées à l’excès de cortisol et à la mortalité. Chez les patients atteints d'ostéoporose, cette forme d'hypercortisolisme peut rester occulte (hypercortisolisme caché, HidHyCo).

La prévalence de HidHyCo dans la population générale est estimée entre 0,2 et 2 %, mais elle a été rapportée jusqu'à 9,9 % et 17,6 % chez les patients présentant une faible densité minérale osseuse et une fracture de fragilité, respectivement. Cependant, compte tenu de la forte prévalence de la fragilité osseuse et de la spécificité relativement faible des tests disponibles pour la détection de HidHyCo, le dépistage de HidHyCo chez tous les patients ostéoporotiques est considéré comme impensable et aucune ligne directrice n'est disponible pour aborder le dépistage de HidHyCo dans l'ostéoporose.

À l'heure actuelle, les données concernant les caractéristiques de l'ostéoporose plus fréquemment associées à HidHyCo n'ont pas été rapportées, même si certaines données suggèrent que la coexistence d'une ostéopénie avec une hypertension traitée avec au moins 2 médicaments ou avec une hypertension et/ou un diabète mal contrôlés ou avec des antécédents d'événements cardiovasculaires peuvent augmenter la probabilité de HidHyCo.

De plus, des données rares et discordantes sont disponibles sur la pathogenèse des lésions osseuses dues à un subtil excès de cortisol et sur le rôle possible de la sensibilité osseuse individuelle au cortisol et de la composition du microbiome.

Ainsi, les objectifs du projet actuel sont les suivants : i) évaluer la prévalence de HidHyCo, ii) déterminer les caractéristiques prédictives de la présence de cette affection chez les patients présentant une ostéoporose apparemment primaire, iii) évaluer les mécanismes pathogénétiques expliquant la effets négatifs de ce léger excès de cortisol sur les os et rôle potentiel du fond génétique et du microbiome intestinal.

Chez tous les patients qui ont été inclus dans l'étude et qui ont donné leur consentement éclairé pour participer à l'étude, un test de suppression de dexaméthasone de 1 mg pendant la nuit (F-1 mgDST) sera effectué. Chez tous les sujets avec F-1mgDST > 1,8 mcg/dL, les niveaux de cortisol après deux jours de test de suppression de la dexaméthasone à faible dose (2 mg/jour) (F-2mgx2dDST) seront mesurés.

Patients avec un F-2mgx2dDST supérieur à > 1,8 mcg/dL sera considéré comme affecté par HidHyCo et sera géré conformément aux directives disponibles pour l'hypercortisolisme.

La prévalence de HidHyCo chez les patients ostéopéniques/ostéoporotiques et son intervalle de confiance à 95 % sera calculé.

De plus, chez tous les patients recrutés, les paramètres vitaux et anthropométriques suivants seront enregistrés : tension artérielle, fréquence cardiaque, poids, taille, indice de masse corporelle (IMC), circonférence abdominale et rapport taille/hanche. De plus, les variables suivantes seront collectées : antécédents familiers de fracture de fragilité, habitude de fumer, principales comorbidités, antécédents de chutes, antécédents de fractures de fragilité cliniques, traitement pharmacologique en cours (notamment type et nombre d'antihypertenseurs, hypolipidémiants, antidiabétiques et anti). -médicaments ostéoporotiques), traitements anti-ostéoporotiques antérieurs, régularité des règles chez les femmes ou âge de la ménopause et taux de testostérone chez les hommes. Des questionnaires permettant d'évaluer l'apport quotidien en calcium et l'activité physique seront administrés à tous les patients. Au moment de l'inscription, les résultats des enquêtes de premier niveau conformément aux directives nationales (c'est-à-dire taux de sédimentation sérique des érythrocytes, formule sanguine complète, électrophorèse des protéines sériques, taux de calcium sérique, taux de phosphate sérique, phosphatase alcaline totale, créatinine sérique, calcium urinaire sur 24 heures) seront également enregistrés. De plus, d’autres paramètres du métabolisme du calcium-phosphate (c.-à-d. calcium ionisé sérique, hormone parathyroïdienne sérique, 25-OH-vitamine D sérique, β-CrossLaps sérique, phosphatase alcaline osseuse) et déterminations de routine (c.-à-d. glucose à jeun, insuline, hémoglobine glyquée, cholestérol total, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité, triglycérides, transaminases) seront enregistrés, si disponibles.

Conformément aux bonnes pratiques cliniques, chez tous les patients, la densité minérale osseuse sera évaluée par absorptiométrie à rayons X bi-énergie (densitomètres osseux Hologic ou Lunar) et la présence de fractures vertébrales asymptomatiques sera vérifiée par des radiographies rachidiennes conventionnelles utilisant l'analyse semi-quantitative. évaluation visuelle décrite par Genant et al., définie comme une réduction de > 20 % de la hauteur vertébrale antérieure, moyenne ou postérieure.

Les enquêteurs compareront les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients ostéoporotiques/ostéopéniques avec HidHyCo et ceux sans HidHyCo. La taille de l'échantillon a été calculée afin d'avoir un nombre adéquat de cas HidHyCo pour déterminer les caractéristiques des patients ostéoporotiques évocateurs de la présence de HidHyCo. Puisque l’on peut estimer que HidHyCo a une prévalence d’au moins 3 % chez les patients ostéoporotiques, un échantillon de 1 500 patients ostéoporotiques devrait être suffisant pour détecter pas moins de 45 cas de HidHyCo.

Étudier plus en détail la qualité et le renouvellement osseux chez les patients HidHyCo, caractériser les patients HidHyco d'un point de vue moléculaire et génétique et évaluer les mécanismes pathogénétiques expliquant les effets négatifs de l'excès subtil de cortisol endogène sur la santé osseuse et le rôle potentiel du fond génétique et du microbiome intestinal.

Chez les patients atteints de HidHyCo et chez les patients de même âge, sexe et IMC sans HidHyCo (avec un rapport cas-témoins de 1:2), les enquêteurs :

i) évaluer les marqueurs du remodelage osseux et les nouveaux marqueurs sériques potentiels de l'état osseux, tels que ceux impliqués dans la signalisation Wnt-ßcaténine ; ii) effectuer une multispectrométrie échographique radiofréquence (REMS), une technique de squelette non ionisante réalisée à l'aide d'un nouveau dispositif échographique dédié (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italie) pour étudier plus en détail les caractéristiques de la qualité osseuse qui ne sont pas incluses dans la DMO mesurée par DXA, comme le score de fragilité (FS).

iii) évaluer le profil d'expression des microARN circulants (miARN, c'est-à-dire de petits ARN simple brin non codants qui sont apparus comme d'importants régulateurs post-transcriptionnels de l'expression des gènes) ; iv) évaluer l'activation périphérique du cortisol, telle qu'exprimée par le rapport cortisol libre urinaire/cortisone libre sur 24 heures (c'est-à-dire que plus le R-UFF/UFE est élevé, plus l'exposition des tissus aux glucocorticoïdes actifs est élevée), mesurée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem et sa relation avec les variantes polymorphes du gène de la 11bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11ßHSD1) ; v) évaluer la sensibilité au cortisol, exprimée par les polymorphismes du gène du récepteur des glucocorticoïdes (GR) de l'ADN isolé du sang périphérique ; vi) évaluer l'activité bêta-2 adrénergique, régulée par le polymorphisme (rs1800544) du gène du récepteur bêta-2 adrénergique (B2AR) de l'ADN isolé du sang périphérique, qui pourrait avoir un impact sur l'effet cortisol en raison des multiples interactions entre le système sympathique et les systèmes hypothalamo-hypophyso-surrénalien via les récepteurs adrénergiques ; vii) évaluer la composition du microbiome intestinal à l'aide d'échantillons fécaux. Pour éviter l'effet de confusion des médicaments actifs sur les os, i), ii) et iii) ne seront pas évalués chez les patients sous traitement par des médicaments actifs sur les os, mais exclusivement chez les patients naïfs de traitement ou chez les patients non récemment traités (plus de 12 mois). précédemment pour les bisphosphonates oraux et le tériparatide et plus de 24 mois auparavant pour les bisphosphonates intraveineux et le dénosumab).

Les résultats du cas HidHyCo sont de la plus haute importance, car une affection sous-jacente de HidHyco est associée à un risque accru d'ostéoporose et de fractures de fragilité et peut diminuer la réponse aux médicaments actifs sur les os. À l’inverse, la résolution de l’excès de cortisol peut entraîner une amélioration de la solidité des os et une réduction du risque de fracture. Cependant, HidHyCo est par définition une maladie occulte, jusqu'à ce que sa présence soit suspectée sur la base de caractéristiques particulières de la maladie sous-jacente.

Sur la base de données préliminaires, il est possible de supposer que HidHyCo est présent chez un pourcentage non négligeable de patients ostéopéniques/ostéoporotiques.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse d'une prévalence de HidHyCo de 3 % dans la population ostéoporotique. La présence d'ostéoporose associée à une hypertension et/ou un diabète mal contrôlés ou à des antécédents d'événements cardiovasculaires (ostéopénie avec comorbidités) ou la présence de fractures de fragilité en présence d'une densité osseuse non ostéoporotique, d'un état eugonadique et/ou d'un état ostéoporotique. le traitement avec des médicaments actifs sur les os peut être une variable potentiellement associée à une probabilité accrue d'avoir HidHyCo.

En testant notre échantillon de patients ostéoporotiques pour HidHyCo, les enquêteurs visent à obtenir des informations sur la probabilité pré-test d'un seul individu d'avoir un subtil excès de cortisol et, si possible, à développer un modèle clinique pour l'identification dans les cliniques ambulatoires d'ostéoporose de sujets dignes de tests HidHyCo, évitant ainsi un dépistage de masse.

De plus, l’évaluation du profil d’expression des miARN en circulation peut aider à distinguer l’ostéoporose primaire de l’ostéoporose secondaire due à un subtil excès de cortisol.

D'un point de vue physiopathologique, l'état de HidHyCo chez nos patients, contrairement à l'hypercortisolisme exogène, peut représenter une forme pure de léger excès de cortisol, sans l'effet confondant des maladies pour lesquelles des glucocorticoïdes thérapeutiques sont administrés. Ainsi, l’évaluation de l’implication osseuse chez les patients HidHyCo peut permettre d’évaluer le rôle pur de l’excès de glucocorticoïdes sur le métabolisme osseux et la qualité osseuse, tel qu’exprimé par exemple par les marqueurs du remodelage osseux et de la signalisation Wnt-ß-caténine et par le REMS. paramètres, respectivement.

De plus, l'évaluation de la sécrétion et de la sensibilité des glucocorticoïdes dans notre population ostéoporotique peut également nous permettre d'étudier l'impact de l'activation périphérique du cortisol et des polymorphismes des gènes 11ßHSD1, GR et B2AR dans la modulation de la sensibilité squelettique et des dommages causés à l'excès subtil de cortisol.

Si l'importance de ces paramètres pour la santé osseuse était confirmée, il serait possible de personnaliser le bilan clinique en fonction du risque individuel de fracture et de tenter de contrecarrer chez des patients sélectionnés les effets indésirables de la sécrétion relativement accrue de cortisol avec le 11ßHSD1. inhibiteurs. En effet, certaines études ont montré que l’inhibition de la 11ßHSD1 pourrait protéger les os contre les effets délétères des glucocorticoïdes.

Enfin, les enquêteurs obtiendront des informations indiquant si la composition du microbiome diffère ou non entre les patients ostéoporotiques avec et sans HydHyCo. Ces informations pourraient suggérer de nouveaux mécanismes physiopathologiques sous-tendant la relation entre l'excès de cortisol et la fragilité osseuse.

S'il y avait des interactions entre ces facteurs (microbiome et milieu cortisol) sur les résultats cliniques de la fragilité osseuse, les enquêteurs pourraient suggérer l'intestin comme nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les effets systémiques indésirables de l'excès de cortisol, comme le suggèrent les observations expérimentales. Globalement, les informations de cette étude permettront de démasquer la présence de HidHyCo chez les patients évalués pour l'ostéoporose et/ou la fragilité osseuse et de personnaliser la prise en charge clinique de ces patients, en fonction du fond génétique, de la sensibilité du GC et de la composition du microbiome.