Osteoporoosin patofysiologia: Piilotetun kortisolin liikamäärän ja sen ennustajien rooli luun hauraudessa (PATHOS)

Kliinisesti ilmeinen hyperkortisolismi johtaa verenpaineeseen, diabetekseen ja osteoporoosiin. Viime aikoina jopa lievän ja oireettoman hyperkortisolismin on kuvattu liittyvän kortisolin liiallisen ja kuolleisuuden kroonisten komplikaatioiden lisääntyneeseen esiintyvyyteen. Osteoporoosipotilailla tämä hyperkortisolin muoto voi jäädä okkulttiseksi (piilotettu hyperkortisolismi, HidHyCo).

HidHyCo:n esiintyvyyden arvioidaan olevan 0,2–2 % väestössä, mutta sen on raportoitu olevan jopa 9,9 % ja 17,6 % potilailla, joilla on alhainen luun mineraalitiheys ja 17,6 %, joilla on haurausmurtuma. Luun haurauden suuren esiintyvyyden ja HidHyCo:n havaitsemiseen käytettävissä olevien testien suhteellisen alhaisen spesifisyyden vuoksi kaikkien osteoporoottisten potilaiden seulonta HidHyCo:n varalta on kuitenkin mahdotonta ajatella, eikä ole olemassa ohjeita HidHyCo-seulontaan osteoporoosissa.

Tällä hetkellä tietoja HidHyCo:hon useammin liittyvistä osteoporoosin ominaisuuksista ei ole raportoitu, vaikka jotkin tiedot viittaavat siihen, että osteopenian ja vähintään kahdella lääkkeellä hoidetun verenpainetaudin tai huonosti hallitun verenpaineen ja/tai diabeteksen tai anamneesin kanssa. sydän- ja verisuonitapahtumien lisääntyminen voi lisätä HidHyCo:n todennäköisyyttä.

Lisäksi on saatavilla niukasti ja ristiriitaisia ​​tietoja hienovaraisesta kortisoliylimäärästä johtuvan luuvaurion patogeneesistä ja yksilöllisen luun kortisoliherkkyyden ja mikrobiomikoostumuksen mahdollisesta roolista.

Siksi nykyisen projektin tavoitteet ovat seuraavat: i) arvioida HidHyCo:n esiintyvyyttä, ii) määrittää ominaisuudet, jotka ennustavat tämän sairauden esiintymistä potilailla, joilla on näennäisesti primaarinen osteoporoosi, iii) arvioida patogeneettisiä mekanismeja, jotka selittävät sairauden esiintymisen. tämän lievän kortisoliylimäärän negatiiviset vaikutukset luuhun ja geneettisen taustan ja suoliston mikrobiomin mahdollinen rooli.

Kaikille tutkimukseen osallistuneille potilaille, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksensa osallistua tutkimukseen, suoritetaan 1 mg yön yli suoritettava deksametasonin estotesti (F-1mgDST). Kaikilla koehenkilöillä, joiden F-1mgDST >1,8 mcg/dl, kortisolitasot mitataan kahden päivän pienen annoksen (2 mg/vrk) deksametasonin estotestin (F-2mgx2dDST) jälkeen.

Potilaat, joiden F-2mgx2dDST yli >1,8 HidHyCo:n katsotaan vaikuttavan mcg/dL:ään, ja sitä hoidetaan saatavilla olevien hyperkortisolismin ohjeiden mukaisesti.

HidHyCo:n esiintyvyys osteopenia-/osteoporoottisilla potilailla ja sen 95 %:n intervalliluottamus lasketaan.

Lisäksi kaikkiin värvättyihin potilaisiin kirjataan seuraavat elintärkeät ja antropometriset parametrit: verenpaine, syke, paino, pituus, painoindeksi (BMI), vatsan ympärysmitta ja vyötärön ja lonkan välinen suhde. Lisäksi kerätään seuraavat muuttujat: hauraiden murtumien tuttu historia, tupakointitottumus, tärkeimmät liitännäissairaudet, kaatumishistoria, aiemmat kliiniset haurausmurtumat, meneillään oleva lääkehoito (erityisesti verenpainelääkkeiden tyyppi ja määrä, lipidejä alentavat lääkkeet, diabeteslääkkeet ja -osteoporoottiset lääkkeet), aiemmat osteoporoottiset hoidot, naisilla kuukautisten säännöllisyys tai vaihdevuosien ikä ja miesten testosteronitasot. Kaikille potilaille lähetetään kyselylomakkeita päivittäisen kalsiumin saannin ja fyysisen aktiivisuuden arvioimiseksi. Ilmoittautumishetkellä ensimmäisen tason tutkimusten tulokset kansallisten ohjeiden mukaisesti (esim. seerumin punasolujen sedimentaationopeus, täydellinen verenkuva, seerumin proteiinien elektroforeesi, seerumin kalsiumtasot, seerumin fosfaattitasot, alkalisen fosfataasin kokonaisarvo, seerumin kreatiniini, 24 tunnin virtsan kalsium) rekisteröidään. Lisäksi muut kalsiumfosfaattiaineenvaihdunnan parametrit (esim. seerumin ionisoitu kalsium, seerumin lisäkilpirauhashormoni, seerumin 25-OH-D-vitamiini, seerumin ß-CrossLaps, luun alkalinen fosfataasi) ja rutiinimääritykset (esim. paastoglukoosi, insuliini, glykoitu hemoglobiini, kokonaiskolesteroli, matalatiheyksinen lipoproteiini, korkeatiheyksinen lipoproteiini, triglyseridit, transaminaasit) kirjataan, jos saatavilla.

Hyvän kliinisen käytännön mukaan kaikkien potilaiden luun mineraalitiheys arvioidaan kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (Hologic tai Lunar luutiheysmittarit) ja oireettomat nikamamurtumat tarkastetaan tavanomaisilla selkärangan röntgenkuvilla käyttämällä semikvantitatiivista. Genant et ai.:n kuvaama visuaalinen arviointi, joka määritellään >20 %:n alenemisena etu-, keski- tai takanikaman korkeudessa.

Tutkijat vertailevat osteoporoottisten/osteopeenisten potilaiden kliinisiä ja biokemiallisia ominaisuuksia, joilla on HidHyCo ja joilla ei ole HidHyCo:ta. Otoskoko on laskettu, jotta saadaan riittävä määrä HidHyCo-tapauksia, jotta voidaan määrittää osteoporoottisten potilaiden ominaisuudet, jotka viittaavat HidHyCo:n esiintymiseen. Koska HidHyCo:n esiintyvyyden voidaan arvioida olevan vähintään 3 % osteoporoottisista potilaista, 1500 osteoporoottisen potilaan otoksen pitäisi riittää vähintään 45 HidHyCo-tapauksen löytämiseen.

Tutkia edelleen HidHyCo-potilaiden luun laatua ja vaihtuvuutta, karakterisoida HidHyco-potilaita molekyyli- ja geneettisestä näkökulmasta ja arvioida patogeneettisiä mekanismeja, jotka selittävät endogeenisen hienovaraisen kortisolin ylimäärän kielteisiä vaikutuksia luun terveyteen ja geneettisen taustan mahdollista roolia ja suoliston mikrobiomista.

Potilailla, joilla on havaittu HidHyCo-vaikutus, ja iän, sukupuolen ja BMI:n mukaisilla potilailla, joilla ei ole HidHyCo:ta (tapauskontrollisuhde 1:2), tutkijat:

i) arvioida luun vaihtuvuuden markkereita ja uusia mahdollisia seerumin luun tilan markkereita, kuten Wnt-ßcatenin-signalointiin osallistuvia; ii) suorittaa radiotaajuisen kaikukuvan monispektrometriaa (REMS), ionisoimatonta luurankotekniikkaa, joka suoritetaan käyttämällä uutta kaikukuvauslaitetta (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italia) tutkiakseen tarkemmin luun laatuominaisuuksia, jotka eivät sisälly DXA:lla mitattuun BMD:hen, kuten Fragility Score (FS).

iii) arvioida kiertävien mikro-RNA:iden (miRNA:iden, ts. pienten ei-koodaavien yksijuosteisten RNA:iden, jotka ovat noussut tärkeiksi transkription jälkeisiksi geeniekspression säätelijöiksi) ilmentymisprofiili; iv) arvioimaan kortisolin perifeeristä aktivaatiota ilmaistuna 24 tunnin virtsan vapaan kortisolin/vapaan kortisonin suhteena (eli mitä korkeampi R-UFF/UFE, sitä suurempi kudosten altistuminen aktiivisille glukokortikoideille), mitattuna nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla ja sen suhde 11-beeta-hydroksisteroididehydrogenaasin tyypin 1 (11ßHSD1) -geenin polymorfisiin variantteihin; v) arvioida kortisoliherkkyys, jota ilmentävät glukokortikoidireseptorigeenin (GR) polymorfismit perifeerisestä verestä eristetystä DNA:sta; vi) arvioi beeta-2-adrenerginen aktiivisuus, jota säätelee ääreisverestä eristetystä DNA:sta peräisin olevan beeta-2-adrenergisen reseptorin (B2AR) geenin polymorfismi (rs1800544), jolla voi olla vaikutusta kortisolivaikutukseen sympaattisten reseptoreiden välisten monien vuorovaikutusten vuoksi. ja hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiset järjestelmät adrenoseptoreiden kautta; vii) arvioida suoliston mikrobiomien koostumus käyttämällä ulostenäytteitä. Luuaktiivisten lääkkeiden hämmentävän vaikutuksen välttämiseksi i), ii) ja iii) ei arvioida potilailla, jotka saavat hoitoa luuvaikutteisilla lääkkeillä, vaan ainoastaan ​​potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa tai äskettäin (yli 12 kuukautta). aiemmin oraalisilla bisfosfonaateilla ja teriparatidilla ja yli 24 kuukautta aiemmin suonensisäisillä bisfosfonaateilla ja denosumabilla).

HidHyCo-tapauksen löytö on äärimmäisen tärkeä, koska HidHycon taustalla oleva sairaus liittyy lisääntyneeseen osteoporoosin ja haurausmurtumien riskiin ja voi vähentää vastetta luuaktiivisille lääkkeille. Sitä vastoin kortisolin ylimäärän poistaminen voi johtaa luun lujuuden paranemiseen ja murtumariskin pienenemiseen. HidHyCo on kuitenkin määritelmänsä mukaan okkulttinen tila, kunnes sen esiintymistä epäillään perussairauden erityispiirteiden perusteella.

Alustavien tietojen perusteella voidaan olettaa, että HidHyCo:a esiintyy huomattavassa osassa osteopenia-/osteoporoottisia potilaita.

Tutkijat olettavat 3 %:n HidHyCo:n esiintyvyyttä osteoporoottisessa populaatiossa. Osteoporoosi, johon liittyy huonosti hallittu verenpainetauti ja/tai diabetes tai sydän- ja verisuonitapahtumia (osteopenia, johon liittyy samanaikaisia ​​sairauksia) tai hauraiden murtumien esiintyminen, jos luun tiheys ei ole osteoporoottista, eugonadaalisessa tilassa ja/tai osteoporoottisessa tilassa hoito luu-aktiivisilla lääkkeillä voi olla muuttujia, jotka mahdollisesti liittyvät lisääntyneeseen todennäköisyyteen saada HidHyCo.

Testaamalla otoksemme osteoporoosipotilaista HidHyCo:n varalta tutkijat pyrkivät saamaan tietoa yksittäisen henkilön kortisoliylimäärästä ennen testiä ja kehittämään kliinisen mallin osteoporoosin ambulanssiklinikoiden tunnistamiseksi, jos mahdollista. HidHyCo-testauksen arvoisia koehenkilöitä välttäen näin joukkoseulonnan.

Lisäksi kiertävien miRNA:iden ilmentymisprofiilin arviointi voi auttaa erottamaan primaarisen osteoporoosin ja sekundaarisen osteoporoosin, joka johtuu hienovaraisesta kortisoliylimäärästä.

Patofysiologisesta näkökulmasta HidHyCo:n tila potilaillamme, toisin kuin eksogeeninen hyperkortisoli, voi edustaa puhdasta muotoa lievästä kortisoliylimäärästä ilman niiden sairauksien hämmentävää vaikutusta, joihin terapeuttisia glukokortikoideja annetaan. Sen vuoksi HidHyCo-potilaiden luun osallistumisen arviointi voi hyväksyä glukokortikoidiylimäärän puhtaan roolin luun aineenvaihdunnassa ja luun laadussa, mikä ilmaistaan ​​esimerkiksi luun aineenvaihdunnan ja Wnt-ß-kateniinin signaalin ja REMS:n avulla. parametrit vastaavasti.

Lisäksi glukokortikoidien erityksen ja herkkyyden arviointi osteoporoottisessa populaatiossamme voi myös antaa meille luvan tutkia kortisolin perifeerisen aktivaation sekä 11ßHSD1-, GR- ja B2AR-geenien polymorfismien vaikutusta luuston herkkyyden moduloimiseen ja hienovaraisen kortisoliylimäärän vaurioitumiseen.

Jos näiden parametrien merkitys luuston terveydelle vahvistetaan, kliinistä käsittelyä voitaisiin yksilöidä yksilöllisen murtumariskin perusteella ja yrittää torjua valituilla potilailla suhteellisen lisääntyneen kortisolinerityksen haittavaikutuksia 11ßHSD1:llä. estäjät. Itse asiassa jotkut tutkimukset osoittivat, että 11ßHSD1:n esto voi suojata luuta glukokortikoidien haitallisilta vaikutuksilta.

Lopuksi tutkijat saavat tietoa siitä, eroaako mikrobiomikoostumus osteoporoottisten potilaiden välillä, joilla on HydHyCo ja ilman sitä. Nämä tiedot voivat viitata uusiin patofysiologisiin mekanismeihin, jotka ovat kortisolin ylimäärän ja luun haurauden välisen suhteen taustalla.

Jos näiden tekijöiden (mikrobiomi ja kortisolimiljöö) välillä oli vuorovaikutuksia luun haurauden kliinisissä tuloksissa, tutkijat voisivat ehdottaa suolistoa uudeksi terapeuttiseksi kohteeksi kortisoliylimäärän haitallisten systeemisten vaikutusten estämiseksi, kuten kokeelliset havainnot ehdottavat. Kaiken kaikkiaan tästä tutkimuksesta saadut tiedot mahdollistavat HidHyCo:n esiintymisen paljastamisen potilailla, jotka on arvioitu osteoporoosin ja/tai luun haurauden varalta, ja yksilöidä näiden potilaiden kliinistä hoitoa suhteessa geneettiseen taustaan, GC-herkkyyteen ja mikrobiomikoostumukseen.