골다공증의 병리생리학: 숨겨진 코티솔 과잉의 역할과 뼈 취약성에 대한 예측인자 (PATHOS)

임상적으로 명백한 고코르티솔혈증은 고혈압, 당뇨병, 골다공증을 유발합니다. 최근에는 경미하고 무증상인 고코르티솔증 상태조차도 코티솔 과잉으로 인한 만성 합병증의 유병률 증가 및 사망률 증가와 관련이 있는 것으로 설명되었습니다. 골다공증 환자의 경우 이러한 형태의 고코르티솔증은 신비로운 상태로 남아 있을 수 있습니다(숨겨진 고코르티솔증, HidHyCo).

일반 인구에서 HidHyCo 유병률은 0.2~2%로 추정되나, 저골밀도 환자와 취약 골절 환자에서는 각각 최대 9.9%, 17.6%까지 보고된 바 있다. 그러나 골 취약성의 높은 유병률과 HidHyCo 검출에 사용할 수 있는 테스트의 상대적으로 낮은 특이성을 고려할 때 모든 골다공증 환자에게 HidHyCo를 선별하는 것은 생각할 수 없는 것으로 간주되며 골다공증에 대한 HidHyCo 선별을 다루기 위한 지침이 없습니다.

현재, HidHyCo와 더 자주 연관되는 골다공증 특성에 관한 데이터는 보고되지 않았습니다. 일부 데이터에서는 골감소증과 2가지 이상의 약물 치료를 받는 고혈압, 잘 조절되지 않는 고혈압 및/또는 당뇨병 또는 과거력이 있는 고혈압이 공존하는 것으로 나타났습니다. 심혈관 사건의 발생 가능성은 HidHyCo의 가능성을 증가시킬 수 있습니다.

더욱이, 미묘한 코티솔 과잉으로 인한 뼈 손상의 발병 기전과 코티솔에 대한 개별 뼈 민감도 및 미생물 구성의 가능한 역할에 대한 데이터가 부족하고 일치하지 않습니다.

따라서 현재 프로젝트의 목적은 다음과 같습니다: i) HidHyCo의 유병률을 평가하고, ii) 명백히 원발성 골다공증이 있는 환자에서 이 상태의 존재를 예측하는 특성을 결정하고, iii) HidHyCo를 설명하는 병인 메커니즘을 평가합니다. 이러한 약간의 코티솔 과잉이 뼈에 미치는 부정적인 영향과 유전적 배경 및 장내 미생물군집의 잠재적인 역할.

연구에 포함되었고 연구 참여에 대한 사전 동의를 제공한 모든 환자에서 1 mg 밤새 덱사메타손 억제 테스트(F-1mgDST)가 수행됩니다. F-1mgDST > 1.8mcg/dL인 모든 피험자에서는 2일간 저용량(2mg/일) 덱사메타손 억제 테스트(F-2mgx2dDST) 후 코티솔 수치를 측정합니다.

F-2mgx2dDST가 1.8보다 큰 환자 mcg/dL은 HidHyCo의 영향을 받는 것으로 간주되며 고코르티솔증에 대해 사용 가능한 지침에 따라 관리됩니다.

골감소증/골다공증 환자의 HidHyCo 유병률과 95% 간격 신뢰도가 계산됩니다.

또한 모집된 모든 환자에 대해 혈압, 심박수, 체중, 키, 체질량 지수(BMI), 복부 둘레 및 허리-엉덩이 비율 등의 필수 및 인체 측정 매개변수가 기록됩니다. 또한, 다음과 같은 변수가 수집될 것입니다: 취약성 골절의 친숙한 병력, 흡연 습관, 주요 동반질환, 낙상 병력, 이전의 임상적 취약성 골절, 진행 중인 약물 치료(특히 항고혈압제, 지질 강하제, 항당뇨병제 및 항당뇨병제의 유형 및 수) - 골다공증 약물), 이전의 골다공증 치료, 여성의 규칙적인 월경 또는 폐경 연령 및 남성의 테스토스테론 수치. 일일 칼슘 섭취량 및 신체 활동을 평가하기 위한 설문지를 모든 환자에게 실시합니다. 등록 시 국가 지침(예: 혈청 적혈구 침강 속도, 전체 혈구 수, 혈청 단백질 전기영동, 혈청 칼슘 수치, 혈청 인산염 수치, 총 알칼리성 포스파타제, 혈청 크레아티닌, 24시간 요중 칼슘)도 등록됩니다. 더욱이, 다른 칼슘-인산 대사 매개변수(즉, 혈청 이온화 칼슘, 혈청 부갑상선 호르몬, 혈청 25-OH-비타민 D, 혈청 β-CrossLaps, 뼈 알칼리성 포스파타제) 및 일상적인 측정(예: 공복 혈당, 인슐린, 당화 헤모글로빈, 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질, 고밀도 지단백질, 트리글리세리드, 트랜스아미나제)가 가능한 경우 기록됩니다.

우수한 임상 관행에 따르면, 모든 환자의 골밀도는 이중 에너지 X선 흡수계(홀로직 또는 월골 밀도계)로 평가되며, 무증상 척추 골절의 존재는 반정량적 방법을 사용하는 기존 척추 방사선 사진으로 확인됩니다. Genant 등이 설명한 시각적 평가는 전방, 중간 또는 후방 척추 높이가 20% 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

연구자들은 HidHyCo가 있는 골다공증/골감소증 환자와 HidHyCo가 없는 환자의 임상적, 생화학적 특성을 비교할 것입니다. 표본 크기는 HidHyCo의 존재를 시사하는 골다공증 환자의 특성을 결정하기 위해 적절한 수의 HidHyCo 사례를 갖기 위해 계산되었습니다. 골다공증 환자에서 HidHyCo의 유병률이 최소 3%인 것으로 추정될 수 있으므로, 1,500명의 골다공증 환자 표본을 사용하면 HidHyCo 사례 45건 이상을 찾는 데 충분합니다.

HidHyCo 환자의 골질 및 회전율을 추가로 조사하고, 분자 및 유전적 관점에서 HidHyco 환자의 특성을 파악하고, 내인성 미묘한 코르티솔 과잉이 뼈 건강에 미치는 부정적인 영향과 유전적 배경의 잠재적 역할을 설명하는 병인 메커니즘을 평가하기 위해 장내 미생물군집의

HidHyCo에 영향을 받은 것으로 밝혀진 환자와 HidHyCo가 없는 연령, 성별, BMI가 일치하는 환자(환자-대조군 비율 1:2)에서 조사관은 다음을 수행합니다.

i) Wnt-βcatenin 신호 전달과 관련된 것과 같은 뼈 상태의 새로운 잠재적 혈청 마커와 골 전환 마커를 평가합니다. ii) DXA 측정 BMD에 포함되지 않은 골질 특성을 추가로 조사하기 위해 새로운 전용 초음파 장치(EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italy)를 사용하여 수행되는 비이온화 골격 기술인 고주파 초음파 다중 분광법(REMS)을 수행합니다. 취약성 점수(FS)와 같은 것입니다.

iii) 순환하는 마이크로RNA(miRNA, 즉 유전자 발현의 중요한 전사 후 조절인자로 등장한 작은 비코딩 단일 가닥 RNA) 발현 프로파일을 평가합니다. iv) 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법으로 측정한 24시간 소변 유리 코르티솔/유리 코르티손 비율(즉, R-UFF/UFE가 높을수록 활성 글루코코르티코이드에 대한 조직 노출이 높아짐)로 표현되는 코르티솔 말초 활성화를 평가합니다. 및 11베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1(11ßHSD1) 유전자의 다형성 변종과의 관계; v) 말초 혈액에서 분리된 DNA의 글루코코르티코이드 수용체(GR) 유전자의 다형성으로 표현되는 코티솔 민감도를 평가합니다. vi) 말초 혈액에서 분리된 DNA의 베타-2 아드레날린 수용체(B2AR) 유전자의 다형성(rs1800544)에 의해 조절되는 베타-2 아드레날린 활성을 평가합니다. 이는 교감 신경 사이의 다중 상호 작용으로 인해 코티솔 효과에 영향을 미칠 수 있습니다. 그리고 아드레날린 수용체를 통한 시상하부-뇌하수체-부신 시스템; vii) 대변 샘플을 사용하여 장내 미생물 구성을 평가합니다. 골활성 약물의 교란 효과를 피하기 위해 i), ii) 및 iii)은 골활성 약물 치료를 받는 환자에게는 평가하지 않고, 치료 경험이 없는 환자 또는 최근 치료를 받지 않은 환자(12개월 이상)에서만 평가합니다. 이전에는 경구용 비스포스포네이트 및 테리파라타이드에 대해, 이전에는 정맥용 비스포스포네이트 및 데노수맙에 대해 24개월 이상 사용했습니다.

HidHyCo 사례 발견은 HidHyco의 기저 질환이 골다공증 및 취약 골절의 위험 증가와 연관되어 있고 골 활성 약물에 대한 반응을 감소시킬 수 있기 때문에 가장 중요합니다. 반대로, 코르티솔 과잉이 해결되면 뼈 강도가 향상되고 골절 위험이 감소할 수 있습니다. 그러나 HidHyCo는 기저 질환의 특정 특성을 토대로 존재가 의심되기 전까지는 정의상 신비로운 상태입니다.

예비 데이터에 따르면 HidHyCo가 골감소증/골다공증 환자의 무시할 수 없는 비율에 존재한다고 가정할 수 있습니다.

연구자들은 골다공증 인구 집단에서 HidHyCo 유병률이 3%라는 가설을 세웠습니다. 제대로 조절되지 않은 고혈압 및/또는 당뇨병과 관련된 골다공증의 존재 또는 심혈관 사건의 병력(동반 질환을 동반한 골감소증) 또는 골다공증성 골밀도가 아닌, 성선 상태 및/또는 골다공증 상태에서 취약성 골절의 존재 뼈 활성 약물 치료는 잠재적으로 HidHyCo 발병 가능성 증가와 관련된 변수일 수 있습니다.

연구진은 HidHyCo에 대한 골다공증 환자 샘플을 테스트함으로써 단일 개인의 미묘한 코티솔 과잉에 대한 테스트 전 확률에 관한 정보를 얻고, 가능하다면 다음과 같은 외래 골다공증 클리닉에서 식별을 위한 임상 모델을 개발하는 것을 목표로 합니다. HidHyCo 테스트에 적합한 대상을 선택하여 대량 검사를 피합니다.

더욱이, 순환하는 miRNA 발현 프로파일의 평가는 미묘한 코티솔 과잉으로 인한 원발성 골다공증과 이차성 골다공증을 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

병태생리학적 관점에서 볼 때, 우리 환자의 HidHyCo 상태는 외인성 코르티솔 과다증과 달리 치료용 글루코코르티코이드가 투여되는 질병의 혼란스러운 효과 없이 약간의 코르티솔 과잉의 순수한 형태를 나타낼 수 있습니다. 따라서 HidHyCo 환자의 골 침범 평가는 예를 들어 골 교체 및 Wnt-β-카테닌 신호 전달 지표와 REMS에 의해 표현되는 바와 같이 골대사 및 골질에 대한 글루코코르티코이드 과잉의 순수한 역할을 평가하는 데 동의할 수 있습니다. 매개변수를 각각 지정합니다.

또한, 골다공증 인구의 글루코코르티코이드 분비 및 민감도 평가를 통해 우리는 코티솔 말초 활성화의 영향과 골격 민감도 조절 및 미묘한 코티솔 과잉에 대한 손상을 조절하는 11ßHSD1, GR 및 B2AR 유전자의 다형성을 연구하는 데 동의할 수 있습니다.

뼈 건강에 대한 이러한 매개변수의 중요성이 확인되면 개인별 골절 위험을 기준으로 임상 정밀검사를 개인화하고 선택된 환자에서 11ßHSD1로 상대적으로 증가된 코티솔 분비의 부작용에 대응하는 것이 가능할 것입니다. 억제제. 실제로 일부 연구에서는 11ßHSD1의 억제가 글루코코르티코이드의 유해한 효과로부터 뼈를 보호할 수 있음을 보여주었습니다.

마지막으로 연구자들은 HydHyCo가 있는 골다공증 환자와 없는 환자 사이에 미생물군집 구성이 다른지 여부에 대한 정보를 얻을 것입니다. 이 정보는 코티솔 과잉과 뼈 취약성 사이의 관계를 뒷받침하는 새로운 병리생리학적 메커니즘을 제시할 수 있습니다.

뼈 취약성의 임상 결과에 이러한 요인(미생물군집과 코르티솔 환경) 사이에 상호 작용이 있다면, 연구자들은 실험적 관찰에서 제안된 바와 같이 장을 코르티솔 과잉의 전신 부작용을 예방하기 위한 새로운 치료 표적으로 제안할 수 있습니다. 전반적으로, 이 연구에서 얻은 정보를 통해 골다공증 및/또는 뼈 취약성 평가를 받은 환자에서 HidHyCo의 존재를 밝히고 유전적 배경, GC 민감도 및 미생물군 구성과 관련하여 이러한 환자의 임상 관리를 개인화하는 것이 가능해졌습니다.