Fisiopatología de la osteoporosis: papel del exceso de cortisol oculto y sus predictores en la fragilidad ósea (PATHOS)

El hipercortisolismo clínicamente manifiesto conduce a hipertensión, diabetes y osteoporosis. Más recientemente, se ha descrito que incluso la condición de hipercortisolismo leve y asintomático está asociada con una mayor prevalencia de complicaciones crónicas por exceso de cortisol y mortalidad. En pacientes con osteoporosis, esta forma de hipercortisolismo puede permanecer oculta (hipercortisolismo oculto, HidHyCo).

La prevalencia de HidHyCo en la población general se estima en 0,2-2%, pero se ha informado hasta 9,9% y 17,6% en pacientes con baja densidad mineral ósea y con fractura por fragilidad, respectivamente. Sin embargo, dada la alta prevalencia de fragilidad ósea y la especificidad relativamente baja de las pruebas disponibles para la detección de HidHyCo, la detección de HidHyCo en todos los pacientes osteoporóticos se considera impensable y no hay directrices disponibles para abordar la detección de HidHyCo en la osteoporosis.

En la actualidad no se han reportado datos sobre las características de la osteoporosis más frecuentemente asociadas a HidHyCo, aunque algunos datos sugieren que la coexistencia de osteopenia con hipertensión tratada con al menos 2 fármacos o con hipertensión y/o diabetes no bien controlada o con antecedentes de eventos cardiovasculares puede aumentar la probabilidad de HidHyCo.

Además, se dispone de datos escasos y discordantes sobre la patogénesis del daño óseo debido a un sutil exceso de cortisol y sobre el posible papel de la sensibilidad ósea individual al cortisol y de la composición del microbioma.

Por tanto, los objetivos del presente proyecto son los siguientes: i) evaluar la prevalencia de HidHyCo, ii) determinar las características predictivas de la presencia de esta afección en pacientes con osteoporosis aparentemente primaria, iii) evaluar los mecanismos patogénicos que explican la Los efectos negativos de este ligero exceso de cortisol en los huesos y el papel potencial del trasfondo genético y del microbioma intestinal.

En todos los pacientes que hayan sido incluidos en el estudio y que hayan dado su consentimiento informado para participar en el estudio Se realizará una prueba de supresión con dexametasona durante la noche de 1 mg (F-1 mgDST). En todos los sujetos con F-1mgDST >1,8 mcg/dL, se medirán los niveles de cortisol después de dos días de dosis baja (2 mg/día) de prueba de supresión de dexametasona (F-2mgx2dDST).

Pacientes con F-2mgx2dDST superior a >1,8 mcg/dL se considerará afectado con HidHyCo y se manejará siguiendo las pautas disponibles para hipercortisolismo.

Se calculará la prevalencia de HidHyCo en pacientes osteopénicos/osteoporóticos y su intervalo de confianza del 95%.

Además, en todos los pacientes reclutados se registrarán los siguientes parámetros vitales y antropométricos: presión arterial, frecuencia cardíaca, peso, altura, índice de masa corporal (IMC), circunferencia abdominal y relación cintura-cadera. Además, se recogerán las siguientes variables: antecedentes familiares de fractura por fragilidad, tabaquismo, principales comorbilidades, antecedentes de caídas, fracturas por fragilidad clínica previa, tratamiento farmacológico en curso (en particular tipo y número de antihipertensivos, hipolipemiantes, antidiabéticos y anti -fármacos osteoporóticos), tratamientos antiosteoporóticos previos, en mujeres regularidad de la menstruación o edad de la menopausia y en hombres niveles de testosterona. Se administrarán a todos los pacientes cuestionarios para evaluar la ingesta diaria de calcio y la actividad física. En el momento de la inscripción, los resultados de las investigaciones de primer nivel de acuerdo con las directrices nacionales (es decir, velocidad de sedimentación globular sérica, hemograma completo, electroforesis de proteínas séricas, niveles de calcio sérico, niveles de fosfato sérico, fosfatasa alcalina total, creatinina sérica, calcio en orina de 24 h) también se registrarán. Además, otros parámetros del metabolismo del calcio-fosfato (es decir, calcio ionizado sérico, hormona paratiroidea sérica, 25-OH-vitamina D sérica, ß-CrossLaps sérico, fosfatasa alcalina ósea) y determinaciones de rutina (es decir, glucosa en ayunas, insulina, hemoglobina glucosilada, colesterol total, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos, transaminasas), si están disponibles.

De acuerdo con la buena práctica clínica, en todos los pacientes la densidad mineral ósea se evaluará mediante absorciometría de rayos X de energía dual (densitómetros óseos Hologic o Lunar) y la presencia de fracturas vertebrales asintomáticas se comprobará mediante radiografías de columna convencionales utilizando el método semicuantitativo. evaluación visual descrita por Genant et al., definida como una reducción >20% en la altura vertebral anterior, media o posterior.

Los investigadores compararán las características clínicas y bioquímicas de pacientes osteoporóticos/osteopénicos con HidHyCo y aquellos sin HidHyCo. El tamaño de la muestra se ha calculado con el fin de tener un número adecuado de casos de HidHyCo para determinar las características de los pacientes osteoporóticos sugestivas de la presencia de HidHyCo. Dado que se puede estimar que HidHyCo tiene al menos una prevalencia del 3% en pacientes osteoporóticos, una muestra de 1500 pacientes osteoporóticos debería ser adecuada para encontrar no menos de 45 casos de HidHyCo.

Investigar más a fondo la calidad y el recambio óseo en pacientes con HidHyCo, caracterizar a los pacientes con HidHyco desde un punto de vista molecular y genético y evaluar los mecanismos patogénicos que explican los efectos negativos del exceso sutil de cortisol endógeno en la salud ósea y el papel potencial de los antecedentes genéticos y del microbioma intestinal.

En pacientes que se encuentren afectados con HidHyCo y en pacientes de la misma edad, sexo e IMC sin HidHyCo (con una proporción de casos y controles de 1: 2), los investigadores:

i) evaluar marcadores de recambio óseo y nuevos marcadores séricos potenciales del estado óseo, como los implicados en la señalización de Wnt-ßcatenina; ii) realizar multiespectrometría ecográfica por radiofrecuencia (REMS), una técnica esquelética no ionizante que se realiza empleando un nuevo dispositivo ecográfico dedicado (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italia) para investigar más a fondo las características de calidad ósea que no están incluidas en la DMO medida por DXA, como el Puntaje de Fragilidad (FS).

iii) evaluar el perfil de expresión de los microARN circulantes (miARN, es decir, pequeños ARN monocatenarios no codificantes que han surgido como importantes reguladores postranscripcionales de la expresión génica); iv) evaluar la activación periférica del cortisol, expresada por la relación cortisol libre/cortisona libre en orina de 24 horas (es decir, cuanto mayor es el R-UFF/UFE, mayor es la exposición de los tejidos a los glucocorticoides activos), medida mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem y su relación con las variantes polimórficas del gen de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ßHSD1); v) evaluar la sensibilidad al cortisol, expresada por los polimorfismos del gen del receptor de glucocorticoides (GR) a partir de ADN aislado de sangre periférica; vi) evaluar la actividad adrenérgica beta-2, regulada por el polimorfismo (rs1800544) del gen del receptor adrenérgico beta-2 (B2AR) a partir de ADN aislado de sangre periférica, que podría tener un impacto en el efecto del cortisol debido a las múltiples interacciones entre el simpático y los sistemas hipotalámico-pituitario-suprarrenal a través de adrenoceptores; vii) evaluar la composición del microbioma intestinal mediante muestras fecales. Para evitar el efecto de confusión de los fármacos activos para los huesos, i), ii) y iii) no se evaluarán en pacientes en tratamiento con fármacos activos para los huesos, sino exclusivamente en pacientes que no hayan recibido tratamiento previo o en pacientes que no hayan sido tratados recientemente (más de 12 meses). previamente para bifosfonatos orales y teriparatida y más de 24 meses antes para bifosfonatos intravenosos y denosumab).

La búsqueda de casos de HidHyCo es de suma importancia ya que una condición subyacente de HidHyco se asocia con un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas por fragilidad y puede disminuir la respuesta a los fármacos activos para los huesos. Por el contrario, la resolución del exceso de cortisol puede dar como resultado una mejora de la resistencia ósea y una reducción del riesgo de fracturas. Sin embargo, HidHyCo es, por definición, una afección oculta, hasta que se sospecha su presencia en función de las características particulares de la enfermedad subyacente.

Basándose en datos preliminares, es posible suponer que HidHyCo está presente en un porcentaje no despreciable de pacientes osteopénicos/osteoporóticos.

Los investigadores plantean la hipótesis de una prevalencia de HidHyCo del 3% en la población osteoporótica. La presencia de osteoporosis asociada a hipertensión y/o diabetes mal controlada o con antecedentes de eventos cardiovasculares (osteopenia con comorbilidades) o la presencia de fracturas por fragilidad en presencia de densidad ósea no osteoporótica, en estado eugonadal y/o en pacientes osteoporóticos. el tratamiento con fármacos activos para los huesos pueden ser las variables potencialmente asociadas con una mayor probabilidad de tener HidHyCo.

Al analizar nuestra muestra de pacientes osteoporóticos para HidHyCo, los investigadores tienen como objetivo obtener información sobre la probabilidad previa a la prueba de que un solo individuo tenga un exceso sutil de cortisol y, si es factible, desarrollar un modelo clínico para la identificación en clínicas ambulatorias de osteoporosis de sujetos dignos de la prueba HidHyCo, evitando así un cribado masivo.

Además, la evaluación del perfil de expresión de los miARN circulantes puede ayudar a distinguir la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria debido a un exceso sutil de cortisol.

Desde un punto de vista fisiopatológico, la condición de HidHyCo en nuestros pacientes, a diferencia del hipercortisolismo exógeno, puede representar una forma pura de ligero exceso de cortisol, sin el efecto de confusión de las enfermedades para las cuales se administran glucocorticoides terapéuticos. Por lo tanto, la evaluación de la afectación ósea en pacientes con HidHyCo puede permitir evaluar el papel puro del exceso de glucocorticoides sobre el metabolismo óseo y la calidad ósea, como lo expresan, por ejemplo, los marcadores de recambio óseo y de la señalización de Wnt-ß-catenina y por el REMS. parámetros, respectivamente.

Además, la evaluación de la secreción y sensibilidad de glucocorticoides en nuestra población osteoporótica también puede permitirnos estudiar el impacto de la activación periférica del cortisol y de los polimorfismos de los genes 11ßHSD1, GR y B2AR en la modulación de la sensibilidad esquelética y el daño al exceso sutil de cortisol.

Si se confirmara la importancia de estos parámetros para la salud ósea, sería posible personalizar el estudio clínico en función del riesgo individual de fractura e intentar contrarrestar en pacientes seleccionados los efectos adversos de la secreción relativamente aumentada de cortisol con el 11ßHSD1. inhibidores. De hecho, algunos estudios demostraron que la inhibición del 11ßHSD1 puede proteger el hueso contra los efectos nocivos de los glucocorticoides.

Finalmente, los investigadores obtendrán información sobre si la composición del microbioma difiere o no entre pacientes osteoporóticos con y sin HydHyCo. Esta información podría sugerir nuevos mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la relación entre el exceso de cortisol y la fragilidad ósea.

Si hubiera interacciones entre estos factores (microbioma y entorno de cortisol) en los resultados clínicos de la fragilidad ósea, los investigadores podrían sugerir el intestino como un nuevo objetivo terapéutico para prevenir los efectos sistémicos adversos del exceso de cortisol, como lo sugieren las observaciones experimentales. En general, la información de este estudio permitirá desenmascarar la presencia de HidHyCo en pacientes evaluados por osteoporosis y/o fragilidad ósea y personalizar el manejo clínico de estos pacientes, en relación con los antecedentes genéticos, la sensibilidad de GC y la composición del microbioma.