Az oszteoporózis patofiziológiája: a rejtett kortizolfelesleg szerepe és előrejelzői a csontok törékenységében (PATHOS)

A klinikailag nyilvánvaló hiperkortizolizmus magas vérnyomáshoz, cukorbetegséghez és csontritkuláshoz vezet. A közelmúltban még az enyhe és tünetmentes hiperkortizolizmust is leírták, hogy a kortizol túlzott mértékű krónikus szövődményei és a mortalitás megnövekedett prevalenciájával járnak együtt. Osteoporózisban szenvedő betegeknél a hiperkortizolizmus ezen formája okkult maradhat (rejtett hiperkortizolizmus, HidHyCo).

A HidHyCo prevalenciáját az általános populációban 0,2-2%-ra becsülik, de alacsony csontsűrűségű és törékeny törés esetén akár 9,9%-ra, illetve 17,6%-ra is beszámoltak. Tekintettel azonban a csontok törékenységének magas prevalenciájára és a HidHyCo kimutatására rendelkezésre álló tesztek viszonylag alacsony specifitására, az összes csontritkulásos beteg HidHyCo szűrése elképzelhetetlennek tekinthető, és nem állnak rendelkezésre iránymutatások a HidHyCo szűrés kezelésére osteoporosisban.

Jelenleg nem számoltak be a HidHyCo-val gyakrabban összefüggő osteoporosis jellemzőiről, annak ellenére, hogy egyes adatok arra utalnak, hogy az osteopenia és a legalább 2 gyógyszerrel kezelt magas vérnyomás, vagy nem jól kontrollált magas vérnyomás és/vagy cukorbetegség vagy a kórelőzmény együttélése. szív- és érrendszeri események növelhetik a HidHyCo valószínűségét.

Ezen túlmenően ritka és ellentmondásos adatok állnak rendelkezésre a finom kortizolfelesleg miatti csontkárosodás patogeneziséről, valamint a csontok kortizolra való egyéni érzékenységének és a mikrobiom összetételének lehetséges szerepéről.

Ezért a jelen projekt céljai a következők: i) a HidHyCo prevalenciájának felmérése, ii) a látszólag primer osteoporosisban szenvedő betegeknél ennek az állapotnak a jelenlétét előrejelző jellemzők meghatározása, iii) a betegséget magyarázó patogenetikai mechanizmusok értékelése. ennek az enyhe kortizoltöbbletnek a csontokra gyakorolt ​​negatív hatásai, valamint a genetikai háttér és a bélmikrobióma lehetséges szerepe.

Minden olyan betegnél, aki részt vett a vizsgálatban, és aki beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez, 1 mg éjszakai dexametazon szuppressziós tesztet (F-1mgDST) kell végezni. Minden olyan alanynál, akinek F-1mgDST >1,8 mcg/dl, a kortizolszinteket kétnapos alacsony dózisú (2 mg/nap) dexametazon-szuppressziós teszt (F-2mgx2dDST) után mérik.

Betegek, akiknél az F-2mgx2dDST >1,8 Az mcg/dL-t a HidHyCo befolyásolja, és a kezelés a rendelkezésre álló hiperkortizolizmusra vonatkozó irányelvek szerint történik.

Ki kell számítani a HidHyCo prevalenciáját osteopeniás/osteoporotikus betegekben és annak 95%-os intervallum konfidencia értékét.

Ezenkívül minden felvett betegnél a következő életfontosságú és antropometriai paramétereket rögzítik: vérnyomás, pulzusszám, testsúly, magasság, testtömeg-index (BMI), haskörfogat és derék-csípő arány. Ezenkívül a következő változók kerülnek összegyűjtésre: a törékeny törés ismert kórtörténete, dohányzási szokás, fő társbetegségek, esések, korábbi klinikai törések, folyamatban lévő gyógyszeres kezelés (különösen a vérnyomáscsökkentők típusa és száma, lipidcsökkentő, antidiabetikus és anti- -csontritkulás elleni szerek), korábbi csontritkulás elleni kezelések, nőknél a menstruáció rendszeressége vagy a menopauza kora, valamint a férfiak tesztoszteronszintje. A napi kalciumbevitel és a fizikai aktivitás felmérésére szolgáló kérdőíveket minden betegnek beadják. A beiratkozáskor a nemzeti irányelvek szerinti első szintű vizsgálatok eredményei (pl. szérum eritrocita ülepedés, teljes vérkép, szérum fehérje elektroforézis, szérum kalciumszint, szérum foszfát szint, teljes alkalikus foszfatáz, szérum kreatinin, 24 órás vizelet kalcium) is regisztrálásra kerül. Ezenkívül a kalcium-foszfát anyagcsere egyéb paraméterei (pl. szérum ionizált kalcium, szérum mellékpajzsmirigy hormon, szérum 25-OH-D-vitamin, szérum ß-CrossLaps, csont alkalikus foszfatáz) és rutin meghatározások (pl. éhgyomri glükóz, inzulin, glikált hemoglobin, összkoleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein, nagy sűrűségű lipoprotein, trigliceridek, transzaminázok) rögzítésre kerülnek, ha rendelkezésre állnak.

A helyes klinikai gyakorlat szerint minden beteg csontsűrűségét kettős energiás röntgenabszorptiometriával (Hologic vagy Lunar csontdenzitométer) mérik, a tünetmentes csigolyatörések jelenlétét pedig hagyományos gerincröntgen segítségével, a szemikvantitatív módszerrel. Genant és munkatársai által leírt vizuális értékelés, amelyet az elülső, középső vagy hátsó csigolyamagasság >20%-os csökkenéseként határoztak meg.

A kutatók összehasonlítják a HidHyCo-val és a HidHyCo-val nem rendelkező osteoporosisos/osteopeniás betegek klinikai és biokémiai jellemzőit. A minta méretét úgy számítottuk ki, hogy megfelelő számú HidHyCo eset álljon rendelkezésre a csontritkulásos betegek HidHyCo jelenlétére utaló jellemzőinek meghatározásához. Mivel a HidHyCo prevalenciája a becslések szerint legalább 3%-os csontritkulásos betegekben, egy 1500 csontritkulásos betegből álló mintának megfelelőnek kell lennie legalább 45 HidHyCo-eset megtalálásához.

A HidHyCo betegek csontminőségének és forgalmának további vizsgálata, a HidHyco betegek molekuláris és genetikai jellemzése, valamint az endogén finom kortizoltöbblet csontok egészségre gyakorolt ​​negatív hatásait, valamint a genetikai háttér lehetséges szerepét magyarázó patogenetikai mechanizmusok értékelése. a bél mikrobiómának.

A HidHyCo-val érintett betegeknél, valamint a HidHyCo-val nem rendelkező, életkorukban, nemükben és BMI-vel megegyező betegeknél (1:2 eset-kontroll arány esetén) a vizsgálók:

i) felméri a csontturnover markereket és a csontstátusz új potenciális szérummarkereit, például azokat, amelyek részt vesznek a Wnt-ßcatenin jelátvitelben; ii) rádiófrekvenciás echográfiai többspektrometriát (REMS), egy nem ionizáló váztechnikát, amelyet egy új dedikált echográfiai eszközzel (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Olaszország) végeznek a DXA-val mért BMD-ben nem szereplő csontminőségi jellemzők további vizsgálatára, mint például a Fragility Score (FS).

iii) felméri a keringő mikroRNS-ek (miRNS-ek, azaz kicsi, nem kódoló egyszálú RNS-ek, amelyek a génexpresszió fontos poszttranszkripciós szabályozóiként jelentek meg) expressziós profilját; iv) értékeli a kortizol perifériás aktivációját, amint azt a 24 órás vizelet szabad kortizol/szabad kortizon aránya fejezi ki (azaz minél magasabb az R-UFF/UFE, annál nagyobb a szövetek aktív glükokortikoidoknak való kitettsége), folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriával mérve. és kapcsolata a 11 béta-hidroxiszteroid dehidrogenáz 1-es típusú (11ßHSD1) gén polimorf változataival; v) a perifériás vérből izolált DNS-ből származó glükokortikoid receptor (GR) gén polimorfizmusai által kifejezett kortizolérzékenység értékelése; vi) felméri a perifériás vérből izolált DNS-ből származó béta-2 adrenerg receptor (B2AR) gén polimorfizmusa (rs1800544) által szabályozott béta-2 adrenerg aktivitást, amely hatással lehet a kortizol hatásra a szimpatikus sejtek közötti többszörös kölcsönhatás miatt és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszerek adrenoceptorokon keresztül; vii) a bél mikrobiom összetételének felmérése székletminták felhasználásával. A csontaktív gyógyszerek zavaró hatásának elkerülése érdekében az i), ii) és iii) pontokat nem vizsgálják csontaktív gyógyszerekkel kezelt betegeknél, hanem kizárólag naiv vagy nemrégiben nem kezelt betegeknél (12 hónapnál tovább). korábban orális biszfoszfonátok és teriparatid, illetve több mint 24 hónapja intravénás biszfoszfonátok és denosumab esetében).

A HidHyCo eset megállapítása rendkívül fontos, mivel a HidHyco alapállapota a csontritkulás és a törékeny törések fokozott kockázatával jár, és csökkentheti a csontaktív gyógyszerekre adott választ. Ezzel szemben a kortizolfelesleg megszüntetése a csontok szilárdságának javulását és a törések kockázatának csökkentését eredményezheti. A HidHyCo azonban definíció szerint okkult állapot mindaddig, amíg az alapbetegség sajátos jellemzői alapján nem gyanítják jelenlétét.

Az előzetes adatok alapján feltételezhető, hogy a HidHyCo az osteopeniás/osteoporotikus betegek nem elhanyagolható százalékában van jelen.

A kutatók 3%-os HidHyCo prevalenciát feltételeznek az oszteoporózisos populációban. Rosszul kontrollált magas vérnyomással és/vagy cukorbetegséggel vagy a kórelőzményben szereplő kardiovaszkuláris eseményekkel (osteopenia kísérőbetegségekkel) vagy törékeny törések jelenléte nem oszteoporotikus csontsűrűség jelenlétében, eugonadális állapotban és/vagy osteoporosisban A csontaktív gyógyszerekkel végzett kezelés azok a változók lehetnek, amelyek potenciálisan összefüggésbe hozhatók a HidHyCo megnövekedett valószínűségével.

Az oszteoporózisos betegek mintájának HidHyCo-ra való tesztelésével a kutatók arra törekszenek, hogy információt szerezzenek arról, hogy a vizsgálat előtt mekkora a valószínűsége annak, hogy egyetlen egyén kortizoltúlsúlyban szenved, és ha lehetséges, klinikai modellt dolgozzanak ki a csontritkulás járóbeteg-klinikáin történő azonosítására. HidHyCo tesztelésre érdemes alanyok, így elkerülhető a tömeges szűrés.

Ezenkívül a keringő miRNS-ek expressziós profiljának értékelése segíthet megkülönböztetni az elsődleges csontritkulást és a finom kortizolfelesleg miatti másodlagos csontritkulást.

Patofiziológiai szempontból a HidHyCo állapota betegeinknél, az exogén hiperkortizolizmustól eltérően, az enyhe kortizoltúllépés tiszta formáját képviselheti, anélkül, hogy a terápiás glükokortikoidokkal kezelt betegségek zavaró hatása lenne. Ezért a HidHyCo-betegeknél a csontok érintettségének értékelése hozzájárulhat a glükokortikoid-többletnek a csontanyagcserében és a csontminőségben játszott szerepének értékeléséhez, amelyet például a csontforgalom és a Wnt-ß-catenin jelátvitel markerei és a REMS fejez ki. paramétereket, ill.

Ezenkívül a csontritkulásos populációban végzett glükokortikoid szekréció és érzékenység értékelése hozzájárulhat ahhoz, hogy tanulmányozzuk a kortizol perifériás aktivációjának, valamint a 11ßHSD1, GR és B2AR gének polimorfizmusainak hatását a csontváz érzékenységének modulálására és a finom kortizol többlet károsodására.

Ha bebizonyosodik ezen paraméterek fontossága a csontok egészsége szempontjából, lehetőség nyílna a klinikai feldolgozás személyre szabására az egyéni törési kockázat alapján, és a 11ßHSD1-gyel próbálható meg a kiválasztott betegeknél ellensúlyozni a relatíve megnövekedett kortizol szekréció káros hatásait. inhibitorok. Valójában néhány tanulmány kimutatta, hogy a 11ßHSD1 gátlása megvédheti a csontot a glükokortikoidok káros hatásaitól.

Végül a kutatók információt szereznek arról, hogy a mikrobiom összetétele eltér-e a HydHyCo-val és anélkül, hogy oszteoporózisban szenvedő betegeknél. Ezek az információk új patofiziológiai mechanizmusokra utalhatnak, amelyek a kortizol-felesleg és a csontok törékenysége közötti összefüggés hátterében állnak.

Ha ezek a tényezők (mikrobióm és kortizol-környezet) kölcsönhatásba lépnek a csonttörékenység klinikai kimenetelével kapcsolatban, a kutatók a bélrendszert új terápiás célpontként javasolhatják a kortizoltöbblet káros szisztémás hatásainak megelőzésére, amint azt a kísérleti megfigyelések is sugallják. Összességében az ebből a tanulmányból származó információk lehetővé teszik a HidHyCo jelenlétének feltárását az oszteoporózis és/vagy csonttörékenység miatt értékelt betegekben, valamint ezeknek a betegeknek a klinikai kezelésének személyre szabását a genetikai háttér, a GC-érzékenység és a mikrobiom-összetétel tekintetében.