ПАТОфизиология остеопороза: роль скрытого избытка кортизола и его предикторы в хрупкости костей (PATHOS)

Клинически явный гиперкортицизм приводит к гипертонии, диабету и остеопорозу. Совсем недавно было описано, что даже состояние легкого и бессимптомного гиперкортизола связано с увеличением распространенности хронических осложнений, связанных с избытком кортизола, и смертности. У больных остеопорозом эта форма гиперкортицизма может оставаться скрытой (скрытый гиперкортицизм, HidHyCo).

Распространенность HidHyCo в общей популяции оценивается в 0,2–2%, но сообщается о том, что она достигает 9,9% и 17,6% у пациентов с низкой минеральной плотностью кости и хрупкими переломами соответственно. Однако, учитывая высокую распространенность хрупкости костей и относительно низкую специфичность доступных тестов для обнаружения HidHyCo, скрининг всех пациентов с остеопорозом на HidHyCo считается немыслимым, и отсутствуют какие-либо рекомендации по проведению скрининга HidHyCo при остеопорозе.

В настоящее время данных о характеристиках остеопороза, чаще связанных с HidHyCo, не сообщалось, хотя некоторые данные позволяют предположить, что сосуществование остеопении с гипертонией, лечившейся как минимум двумя препаратами, или с плохо контролируемой гипертензией и/или диабетом, или с артериальной гипертензией и/или диабетом в анамнезе. сердечно-сосудистых событий может увеличить вероятность HidHyCo.

Более того, имеются скудные и противоречивые данные о патогенезе повреждения костей из-за незначительного избытка кортизола и о возможной роли индивидуальной чувствительности костей к кортизолу и состава микробиома.

Таким образом, целями настоящего проекта являются следующие: i) оценить распространенность HidHyCo, ii) определить характеристики, предсказывающие наличие этого состояния у пациентов с предположительно первичным остеопорозом, iii) оценить патогенетические механизмы, объясняющие негативное влияние этого небольшого избытка кортизола на кости и потенциальную роль генетического фона и микробиома кишечника.

Всем пациентам, включенным в исследование и давшим информированное согласие на участие в исследовании, будет проведен тест на подавление дексаметазона в дозе 1 мг на ночь (F-1mgDST). У всех субъектов с F-1mgDST >1,8 мкг/дл будут измеряться уровни кортизола после двухдневного теста на подавление дексаметазона в низкой дозе (2 мг/день) (F-2mgx2dDST).

Пациенты с F-2mgx2dDST выше >1,8 мкг/дл будет считаться затронутым HidHyCo, и лечение будет проводиться в соответствии с имеющимися рекомендациями по гиперкортицизму.

Будет рассчитана распространенность HidHyCo у пациентов с остеопенией/остеопорозом и ее интервальная достоверность 95%.

Кроме того, у всех набранных пациентов будут записываться следующие жизненные и антропометрические параметры: артериальное давление, частота сердечных сокращений, вес, рост, индекс массы тела (ИМТ), окружность живота и соотношение талии и бедер. Кроме того, будут собраны следующие переменные: знакомый анамнез хрупких переломов, привычка к курению, основные сопутствующие заболевания, истории падений, предыдущие клинические хрупкие переломы, текущее фармакологическое лечение (в частности, тип и количество антигипертензивных, гиполипидемических, антидиабетических и антигипертензивных препаратов). -остеопоротические препараты), предыдущее антиостеопоротическое лечение, регулярность менструаций у женщин или возраст менопаузы, а также уровень тестостерона у мужчин. Всем пациентам будут предоставлены анкеты для оценки ежедневного потребления кальция и физической активности. На момент регистрации результаты исследований первого уровня в соответствии с национальными рекомендациями (т. Также будут регистрироваться скорость оседания эритроцитов в сыворотке, общий анализ крови, электрофорез белков сыворотки, уровни кальция в сыворотке, уровни фосфатов в сыворотке, общая щелочная фосфатаза, креатинин сыворотки, кальций в суточной моче). Кроме того, другие параметры кальций-фосфатного обмена (т.е. ионизированный кальций в сыворотке, паратгормон в сыворотке, 25-OH-витамин D в сыворотке, β-CrossLaps в сыворотке, костная щелочная фосфатаза) и рутинные определения (т.е. глюкоза натощак, инсулин, гликированный гемоглобин, общий холестерин, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, триглицериды, трансаминазы), если таковые имеются.

Согласно хорошей клинической практике, у всех пациентов минеральная плотность кости будет оцениваться с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Hologic или Lunar костный денситометр), а наличие бессимптомных переломов позвонков будет проверяться с помощью обычных рентгенограмм позвоночника с использованием полуколичественного метода. визуальная оценка, описанная Genant et al., определяется как уменьшение более чем на 20% высоты переднего, среднего или заднего позвонка.

Исследователи сравнит клинические и биохимические характеристики пациентов с остеопорозом/остепенией, получающих HidHyCo, и пациентов без HidHyCo. Размер выборки был рассчитан для того, чтобы иметь достаточное количество случаев HidHyCo и определить характеристики пациентов с остеопорозом, позволяющие предположить наличие HidHyCo. Поскольку, по оценкам, распространенность HidHyCo у пациентов с остеопорозом составляет не менее 3%, выборки из 1500 пациентов с остеопорозом должно быть достаточно, чтобы выявить не менее 45 случаев HidHyCo.

Дальнейшее исследование качества и обмена костей у пациентов HidHyCo, характеристика пациентов HidHyco с молекулярной и генетической точки зрения и оценка патогенетических механизмов, объясняющих негативное влияние эндогенного незначительного избытка кортизола на здоровье костей, а также потенциальную роль генетического фона и микробиома кишечника.

У пациентов, у которых обнаружено влияние HidHyCo, а также у пациентов, соответствующих возрасту, полу и ИМТ без HidHyCo (с соотношением случай-контроль 1:2), исследователи будут:

i) оценить маркеры обновления костной ткани и новые потенциальные сывороточные маркеры состояния костей, например, те, которые участвуют в передаче сигналов Wnt-ßcatenin; ii) выполнить радиочастотную эхографическую мультиспектрометрию (REMS), неионизирующий метод скелета, выполняемый с использованием нового специального эхографического устройства (EchoStation, Echolight Spa, Лечче, Италия) для дальнейшего изучения характеристик качества кости, которые не включены в МПК, измеренную с помощью DXA, например, показатель хрупкости (FS).

iii) оценить профиль экспрессии циркулирующих микроРНК (миРНК, т.е. небольших некодирующих одноцепочечных РНК, которые стали важными посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов); iv) оценить периферическую активацию кортизола, выражаемую соотношением свободного кортизола/свободного кортизона в моче за 24 часа (т.е. чем выше R-UFF/UFE, тем выше воздействие на ткани активных глюкокортикоидов), измеренного с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. и его связь с полиморфными вариантами гена 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11ßHSD1); в) оценить чувствительность к кортизолу, выраженную по полиморфизмам гена глюкокортикоидного рецептора (ГР) из ДНК, выделенной из периферической крови; vi) оценить бета-2-адренергическую активность, регулируемую полиморфизмом (rs1800544) гена бета-2-адренергического рецептора (B2AR) из ДНК, выделенной из периферической крови, что может оказывать влияние на эффект кортизола за счет множественных взаимодействий между симпатическими и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы через адренорецепторы; vii) оценить состав микробиома кишечника, используя образцы фекалий. Во избежание смешанного эффекта препаратов, активирующих костную ткань, i), ii) и iii) не будут оцениваться у пациентов, получающих лечение препаратами, активирующими костную ткань, а исключительно у пациентов, ранее не получавших лечение, или у пациентов, которые недавно не получали лечение (более 12 месяцев). ранее для пероральных бисфосфонатов и терипаратида и более 24 месяцев назад для внутривенных бисфосфонатов и деносумаба).

Выявление случаев HidHyCo имеет первостепенное значение, поскольку основное состояние HidHyco связано с повышенным риском остеопороза и хрупких переломов и может снизить реакцию на препараты, активирующие костную ткань. И наоборот, устранение избытка кортизола может привести к улучшению прочности костей и снижению риска переломов. Однако HidHyCo по определению является скрытым состоянием до тех пор, пока его присутствие не будет заподозрено на основании конкретных характеристик основного заболевания.

На основании предварительных данных можно предположить, что HidHyCo присутствует у немалого процента пациентов с остеопенией/остеопорозом.

Исследователи предполагают, что распространенность HidHyCo среди пациентов с остеопорозом составляет 3%. Наличие остеопороза, связанного с плохо контролируемой гипертонией и/или диабетом, или с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе (остеопения с сопутствующими заболеваниями), или наличие хрупких переломов при наличии неостеопорозной плотности кости, в эугонадном состоянии и/или при остеопорозе. лечение препаратами, активирующими костную ткань, может быть фактором, потенциально связанным с повышенной вероятностью наличия HidHyCo.

Тестируя нашу выборку пациентов с остеопорозом на HidHyCo, исследователи стремятся получить информацию о дотестовой вероятности у одного человека незначительного избытка кортизола и, если это возможно, разработать клиническую модель для выявления в амбулаторных клиниках остеопороза субъекты, достойные тестирования HidHyCo, что позволяет избежать массового скрининга.

Более того, оценка профиля экспрессии циркулирующих микроРНК может помочь отличить первичный остеопороз от вторичного остеопороза из-за незначительного избытка кортизола.

С патофизиологической точки зрения состояние HidHyCo у наших пациентов, в отличие от экзогенного гиперкортизола, может представлять собой чистую форму небольшого избытка кортизола без мешающего эффекта заболеваний, при которых назначаются терапевтические глюкокортикоиды. Таким образом, оценка поражения костей у пациентов с HidHyCo может позволить оценить чистую роль избытка глюкокортикоидов в костном метаболизме и качестве костей, что выражается, например, в маркерах костного обмена и передаче сигналов Wnt-ß-катенина, а также в REMS. параметры соответственно.

Кроме того, оценка секреции и чувствительности глюкокортикоидов в нашей популяции с остеопорозом может также позволить нам изучить влияние периферической активации кортизола и полиморфизмов генов 11ßHSD1, GR и B2AR на модуляцию чувствительности скелета и повреждение незначительного избытка кортизола.

Если бы важность этих параметров для здоровья костей была подтверждена, можно было бы персонализировать клиническое обследование на основе индивидуального риска переломов и попытаться противодействовать у отдельных пациентов неблагоприятным эффектам относительно повышенной секреции кортизола с помощью 11ßHSD1. ингибиторы. Действительно, некоторые исследования показали, что ингибирование 11ßHSD1 может защитить кости от вредного воздействия глюкокортикоидов.

Наконец, исследователи получат информацию о том, различается ли состав микробиома у пациентов с остеопорозом с HydHyCo и без него. Эта информация может предложить новые патофизиологические механизмы, лежащие в основе связи между избытком кортизола и хрупкостью костей.

Если бы существовало взаимодействие между этими факторами (микробиомом и кортизоловой средой) в отношении клинических последствий хрупкости костей, исследователи могли бы предложить кишечник в качестве новой терапевтической мишени для предотвращения неблагоприятных системных эффектов избытка кортизола, как показывают экспериментальные наблюдения. В целом, информация этого исследования позволит выявить наличие HidHyCo у пациентов, обследованных на остеопороз и/или хрупкость костей, и персонализировать клиническое ведение этих пациентов с учетом генетического фона, чувствительности GC и состава микробиома.