PATHofysiologie van osteoporose: de rol van verborgen cortisoloverschot en zijn voorspellers bij botfragiliteit (PATHOS)

Klinisch openlijk hypercortisolisme leidt tot hypertensie, diabetes en osteoporose. Meer recentelijk is beschreven dat zelfs de aandoening van mild en asymptomatisch hypercortisolisme geassocieerd is met een verhoogde prevalentie van chronische complicaties als overmaat aan cortisol en mortaliteit. Bij patiënten met osteoporose kan deze vorm van hypercortisolisme occult blijven (verborgen hypercortisolisme, HidHyCo).

De prevalentie van HidHyCo in de algemene bevolking wordt geschat op 0,2-2%, maar er is melding gemaakt van respectievelijk 9,9% en 17,6% bij patiënten met een lage botmineraaldichtheid en met een fragiliteitsfractuur. Echter, gezien de hoge prevalentie van botfragiliteit en de relatief lage specificiteit van de beschikbare tests voor de HidHyCo-detectie, wordt het screenen van alle osteoporotische patiënten op HidHyCo als ondenkbaar beschouwd en zijn er geen richtlijnen beschikbaar voor het aanpakken van de HidHyCo-screening bij osteoporose.

Op dit moment zijn er geen gegevens gerapporteerd over de kenmerken van osteoporose die vaker geassocieerd worden met HidHyCo, ook al suggereren sommige gegevens dat het naast elkaar bestaan ​​van osteopenie met hypertensie behandeld met ten minste twee geneesmiddelen of met niet goed gecontroleerde hypertensie en/of diabetes of met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire voorvallen kan de kans op HidHyCo vergroten.

Bovendien zijn er schaarse en tegenstrijdige gegevens beschikbaar over de pathogenese van botschade als gevolg van een subtiel overschot aan cortisol en over de mogelijke rol van individuele botgevoeligheid voor cortisol en van de samenstelling van het microbioom.

Daarom zijn de doelstellingen van het huidige project de volgende: i) het beoordelen van de prevalentie van HidHyCo, ii) het bepalen van de kenmerken die voorspellend zijn voor de aanwezigheid van deze aandoening bij patiënten met ogenschijnlijk primaire osteoporose, iii) het evalueren van de pathogenetische mechanismen die de ziekte verklaren. negatieve effecten van deze lichte overmaat aan cortisol op het bot en de mogelijke rol van de genetische achtergrond en van het darmmicrobioom.

Bij alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen en die geïnformeerde toestemming hebben gegeven om aan het onderzoek deel te nemen, zal een nachtelijke dexamethason-suppressietest van 1 mg (F-1mgDST) worden uitgevoerd. Bij alle proefpersonen met F-1mgDST >1,8 mcg/dl worden de cortisolspiegels gemeten na een tweedaagse dexamethason-suppressietest met een lage dosis (2 mg/dag) (F-2mgx2dDST).

Patiënten met F-2mgx2dDST boven >1,8 mcg/dL zal worden beschouwd als beïnvloed door HidHyCo en zal worden behandeld volgens de beschikbare richtlijnen voor hypercortisolisme.

De HidHyCo-prevalentie bij osteopene/osteoporotische patiënten en de 95% intervalbetrouwbaarheid ervan zullen worden berekend.

Bovendien zullen bij alle gerekruteerde patiënten de volgende vitale en antropometrische parameters worden geregistreerd: bloeddruk, hartslag, gewicht, lengte, body mass index (BMI), buikomtrek en taille-heupverhouding. Bovendien zullen de volgende variabelen worden verzameld: bekende geschiedenis van fragiliteitsfracturen, rookgewoonte, belangrijkste comorbiditeiten, geschiedenis van vallen, eerdere klinische fragiliteitsfracturen, lopende farmacologische behandeling (in het bijzonder type en aantal antihypertensiva, lipidenverlagende, antidiabetica en antidiabetica). osteoporotische geneesmiddelen), eerdere anti-osteoporotische behandelingen, regelmaat van de menstruatie of menopauze bij vrouwen en testosteronniveaus bij mannen. Vragenlijsten voor het beoordelen van de dagelijkse calciuminname en fysieke activiteit zullen aan alle patiënten worden voorgelegd. Op het moment van inschrijving moeten de resultaten van eerstelijnsonderzoeken volgens landelijke richtlijnen (d.w.z. serumerytrocytsedimentatiesnelheid, volledig bloedbeeld, serumeiwitelektroforese, serumcalciumspiegels, serumfosfaatspiegels, totale alkalische fosfatase, serumcreatinine, 24-uurs calcium in de urine) zullen ook worden geregistreerd. Bovendien zijn andere parameters van het calciumfosfaatmetabolisme (bijv. serum geïoniseerd calcium, serum parathyroïdhormoon, serum 25-OH-vitamine D, serum ß-CrossLaps, bot-alkalische fosfatase) en routinebepalingen (d.w.z. nuchtere glucose, insuline, geglyceerd hemoglobine, totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid, lipoproteïne met hoge dichtheid, triglyceriden, transaminasen) worden geregistreerd, indien beschikbaar.

Volgens de goede klinische praktijk zal bij alle patiënten de botmineraaldichtheid worden beoordeeld door middel van dual-energy röntgenabsorptiometrie (Hologic of Lunar botdensitometers) en zal de aanwezigheid van asymptomatische wervelfracturen worden gecontroleerd door conventionele wervelkolomröntgenfoto's met behulp van de semi-kwantitatieve visuele beoordeling beschreven door Genant et al., gedefinieerd als een vermindering van> 20% in de hoogte van de voorste, middelste of achterste wervels.

De onderzoekers zullen de klinische en biochemische kenmerken vergelijken van osteoporotische/osteopenische patiënten met HidHyCo en die zonder HidHyCo. De steekproefomvang is berekend om over een voldoende aantal HidHyCo-gevallen te beschikken om de kenmerken van osteoporotische patiënten te bepalen die wijzen op de aanwezigheid van HidHyCo. Aangezien kan worden geschat dat HidHyCo een prevalentie van ten minste 3% heeft bij osteoporotische patiënten, zou een steekproef van 1500 osteoporotische patiënten voldoende moeten zijn om niet minder dan 45 gevallen van HidHyCo te vinden.

Om de botkwaliteit en -turnover bij HidHyCo-patiënten verder te onderzoeken, om HidHyco-patiënten te karakteriseren vanuit een moleculair en genetisch gezichtspunt en om de pathogenetische mechanismen te evalueren die de negatieve effecten van endogene subtiele cortisolovermaat op de botgezondheid verklaren en de mogelijke rol van de genetische achtergrond en van het darmmicrobioom.

Bij patiënten bij wie is vastgesteld dat zij last hebben van HidHyCo en bij patiënten die qua leeftijd, geslacht en BMI overeenkomen zonder HidHyCo (met een patiënt-controleverhouding van 1:2), zullen de onderzoekers:

i) het beoordelen van markers voor botombouw en nieuwe potentiële serummarkers voor de botstatus, zoals degene die betrokken zijn bij de Wnt-ßcatenine-signalering; ii) het uitvoeren van radiofrequente echografische multispectrometrie (REMS), een niet-ioniserende skelettechniek die wordt uitgevoerd met behulp van een nieuw speciaal echografisch apparaat (EchoStation, Echolight Spa, Lecce, Italië) om de botkwaliteitskenmerken verder te onderzoeken die niet zijn opgenomen in de DXA-gemeten BMD, zoals de Fragility Score (FS).

iii) het expressieprofiel van circulerende microRNA's (miRNA's, dat wil zeggen kleine niet-coderende enkelstrengige RNA's die naar voren zijn gekomen als belangrijke post-transcriptieregulatoren van genexpressie) te beoordelen; iv) de perifere activatie van cortisol beoordelen, zoals uitgedrukt door de 24-uurs verhouding vrij cortisol/vrij cortison in de urine (d.w.z. hoe hoger de R-UFF/UFE, hoe hoger de blootstelling van het weefsel aan actieve glucocorticoïden), gemeten met behulp van vloeistofchromatografie-tandem-massaspectrometrie en de relatie ervan met de polymorfe varianten van het 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11ßHSD1) gen; v) het beoordelen van de cortisolgevoeligheid, uitgedrukt door de polymorfismen van het glucocorticoïdreceptorgen (GR) uit DNA geïsoleerd uit perifeer bloed; vi) het beoordelen van de bèta-2-adrenerge activiteit, gereguleerd door het polymorfisme (rs1800544) van het bèta-2-adrenerge receptorgen (B2AR) uit DNA geïsoleerd uit perifeer bloed, wat een impact zou kunnen hebben op het cortisoleffect als gevolg van de meerdere interacties tussen de sympathische en de hypothalamus-hypofyse-bijniersystemen via adrenoceptoren; vii) Beoordeel de samenstelling van het darmmicrobioom met behulp van fecale monsters. Om het verstorende effect van botactieve geneesmiddelen te vermijden, zullen i), ii) en iii) niet worden beoordeeld bij patiënten die worden behandeld met botactieve geneesmiddelen, maar uitsluitend bij patiënten die nog niet eerder zijn behandeld of bij patiënten die niet onlangs zijn behandeld (meer dan 12 maanden). eerder voor orale bisfosfonaten en teriparatide en meer dan 24 maanden eerder voor intraveneuze bisfosfonaten en denosumab).

De bevinding van de HidHyCo-casus is van het allergrootste belang omdat een onderliggende aandoening van HidHyco geassocieerd is met een verhoogd risico op osteoporose en fragiliteitsfracturen en de respons op botactieve geneesmiddelen kan verminderen. Omgekeerd kan het oplossen van een teveel aan cortisol resulteren in de verbetering van de botsterkte en in de vermindering van het fractuurrisico. HidHyCo is echter per definitie een occulte aandoening, totdat de aanwezigheid ervan wordt vermoed op basis van bepaalde kenmerken van de onderliggende ziekte.

Op basis van voorlopige gegevens kan worden aangenomen dat HidHyCo aanwezig is bij een niet te verwaarlozen percentage osteopene/osteoporotische patiënten.

De onderzoekers veronderstellen een HidHyCo-prevalentie van 3% in de osteoporotische populatie. De aanwezigheid van osteoporose geassocieerd met een slecht gecontroleerde hypertensie en/of diabetes of met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire voorvallen (osteopenie met comorbiditeiten) of de aanwezigheid van fragiliteitsfracturen bij aanwezigheid van niet-osteoporotische botdichtheid, in een eugonadale toestand en/of bij osteoporotische behandeling met botactieve geneesmiddelen kunnen de variabelen zijn die mogelijk geassocieerd zijn met een verhoogde kans op HidHyCo.

Door onze steekproef van osteoporotische patiënten te testen op HidHyCo, streven de onderzoekers ernaar informatie te verkrijgen over de pre-test waarschijnlijkheid dat een enkel individu een subtiel cortisoloverschot heeft en, indien mogelijk, een klinisch model te ontwikkelen voor de identificatie in poliklinieken van osteoporose onderwerpen die HidHyCo-testen waard zijn, waardoor een massale screening wordt vermeden.

Bovendien kan de evaluatie van het expressieprofiel van circulerende miRNA's helpen om primaire osteoporose en secundaire osteoporose te onderscheiden als gevolg van een subtiele overmaat aan cortisol.

Vanuit pathofysiologisch oogpunt kan de toestand van HidHyCo bij onze patiënten, anders dan het exogene hypercortisolisme, een pure vorm van lichte cortisolovermaat vertegenwoordigen, zonder het verstorende effect van de ziekten waarvoor therapeutische glucocorticoïden worden gegeven. Daarom zou de beoordeling van de botbetrokkenheid bij HidHyCo-patiënten ertoe kunnen leiden dat de zuivere rol van een teveel aan glucocorticoïden op het botmetabolisme en de botkwaliteit wordt geëvalueerd, zoals bijvoorbeeld tot uiting komt in de markers van de botombouw en van de Wnt-ß-catenine-signalering en door de REMS. parameters, respectievelijk.

Bovendien kan de evaluatie van de glucocorticoïdesecretie en gevoeligheid in onze osteoporotische populatie ons ook toestemming geven om de impact van perifere cortisolactivatie en van de polymorfismen van 11ßHSD1-, GR- en B2AR-genen bij het moduleren van de skeletgevoeligheid en schade aan het subtiele cortisoloverschot te bestuderen.

Als het belang van deze parameters voor de botgezondheid zou worden bevestigd, zou het mogelijk zijn om de klinische analyse te personaliseren op basis van het individuele risico op fracturen en om bij geselecteerde patiënten de nadelige effecten van de relatief verhoogde cortisolsecretie tegen te gaan met de 11ßHSD1 remmers. Sommige onderzoeken hebben zelfs aangetoond dat de remming van 11ßHSD1 het bot kan beschermen tegen de schadelijke effecten van glucocorticoïden.

Ten slotte zullen onderzoekers informatie verkrijgen over de vraag of de samenstelling van het microbioom al dan niet verschilt tussen osteoporotische patiënten met en zonder HydHyCo. Deze informatie zou nieuwe pathofysiologische mechanismen kunnen suggereren die ten grondslag liggen aan de relatie tussen cortisolovermaat en botfragiliteit.

Als er interacties zouden zijn tussen deze factoren (microbioom en cortisolmilieu) op de klinische uitkomsten van botfragiliteit, zouden onderzoekers de darmen kunnen voorstellen als een nieuw therapeutisch doelwit voor het voorkomen van de nadelige systemische effecten van overmaat aan cortisol, zoals gesuggereerd door experimentele observaties. Over het geheel genomen zal de informatie uit deze studie het mogelijk maken om de aanwezigheid van HidHyCo te ontmaskeren bij patiënten die zijn geëvalueerd op osteoporose en/of botfragiliteit en om de klinische behandeling van deze patiënten te personaliseren, in relatie tot de genetische achtergrond, de GC-gevoeligheid en de samenstelling van het microbioom.