尿中CXCL10パイロット導入試験

腎臓移植は、慢性腎臓病を抱えて生きる何千人もの人々に希望をもたらしますが、腎臓移植を受ける平均的な 5 歳児は、成人する前に 2 回目の移植が必要になると予想する必要があります。 成人の場合、移植は透析と比較して患者の生存期間を 30 ～ 40 年延長します。 小児では、ほぼ 30% が 5 年以内に移植を失い、最も一般的な原因は急性拒絶反応です。 緊急の必要性にもかかわらず、モニタリングと急性拒絶反応の早期発見のアプローチは過去 20 年間ほとんど変わっていません。 この研究の目標は、タイムリーな急性拒絶反応の診断と効果的な治療を可能にし、腎機能を維持し、移植片不全を遅らせ、慢性腎不全の小児の命を救う革新的なモニタリングを導入することです。

小児腎臓移植では、急性拒絶反応が 1 回発生すると、進行性移植片損傷の顕著な兆候である組織学的に目に見える瘢痕化のリスクが最大 19 倍増加します。 急性の急性拒絶反応は、その後の抗ドナー HLA 抗体の発生、および治療抵抗性の慢性タイプの抗体媒介性および T 細胞媒介性の急性拒絶反応と関連しています。 急性拒絶反応は、コルチコステロイドの静注または抗胸腺細胞抗体を枯渇させる治療によって容易に治療されます。 急性拒絶反応によるこれらの主要な有害な結果は、急性拒絶反応が 1) 慢性炎症が確立される前に早期に特定され、治療される場合にのみ軽減または回避できます。 2) 急性炎症が治まったことを確認して完全に治療する。

報告された有害転帰は主に、急性拒絶反応の「臨床」症状、すなわち、すでに悪化した腎不全を呈する症例に関連している。 無症候性急性拒絶反応は、炎症が始まっているがまだ臨床的移植片機能不全に至っていない、急性拒絶反応の初期段階を指します。 急性拒絶反応は標準的な臨床モニタリングでは見えないかもしれないが、無症状性急性拒絶反応の早期発見と治療により長期機能と同種移植片の生存が改善されるため、このことは非常に重要である。 急性拒絶反応は、出来事ではなくプロセスです。 それは急性炎症で始まり、すぐに治療がなければ免疫サイトカインシグナルのカスケードを開始し、記憶タイプのエフェクター細胞を成熟させ、同種移植片に対する寛容を促進するであろう調節タイプの免疫細胞の抑制につながります。 腎臓内のこの免疫細胞プロファイルは慢性拒絶反応の特徴であり、発見が遅れた急性拒絶反応のエピソードにしばしば共存します。

無症状性急性拒絶反応は、通常、慢性炎症の同時発生やドナー特異的抗体の存在とは関連しません。 急性拒絶反応をタイムリーに治療すれば、組織像、腎機能、生存率がより良く保たれます。 Rushらによる極めて重要な試験は、プロトコール監視生検によって検出された無症候性急性拒絶反応の治療が、臨床的急性拒絶反応のモニタリングおよび治療と比較して長期転帰を改善することを実証した。 成人および小児の自然史研究では、未治療の無症状性急性拒絶反応の進行性と、治療した場合の優れた転帰が確認されています。 臨床的に検出されたか、生検監視（無臨床）で検出されたかにかかわらず、両方とも「急性拒絶反応」とみなされ、組織学的重症度に基づいて同様に扱われます。

残念なことに、診断と治療の遅れに関連する損害は、治療反応を評価するツールの欠如によってさらに悪化します。 これは標準的ではありませんが、急性拒絶反応治療後の追跡生検では、治療後 6 ～ 8 週間たっても小児の 50 ～ 61% に無症状の急性拒絶反応が持続しており、腎機能モニタリングでは検出されないことが判明しています。 したがって、損傷を防ぎ長期的な機能を維持するには、無症状炎症の完全な回復を確実にするための介入と同様に、早期の診断と治療が重要です。

急性拒絶反応は成人よりも子供の方がはるかに一般的です。 このリスクは、成人に使用される標準的な腎機能モニタリング（血清クレアチニン）の効果が非常に低いことによってさらに悪化し、小児の急性拒絶反応の検出や、急性拒絶反応治療後の回復の監視がさらに困難になります。 このため、無症状性急性拒絶反応を監視するために、小児における侵襲的腎生検への依存度が高まっています。 小児で報告された監視生検で確認された無症状性急性拒絶反応の割合は、移植後1年で44～58％の範囲であり、成人（4.2％）よりもはるかに高い。

青年期の晩期急性拒絶反応（移植後1年以上）では、腎不全が検出されるまでに無痛性かつ進行性の炎症が長期間続くため、さらに予後が悪くなります。 後期急性拒絶反応は、定期的な生検監視が実際的である移植後の段階を超えています。 このより根深い難治性の炎症は、移植後最初の年の急性拒絶反応と比較して、慢性損傷および移植片不全のリスクが 2 ～ 10 倍高くなります。 危険因子には遵守不履行が含まれますが、これも検出が難しいことで知られています。 非アドヒアランスは、後期急性および慢性拒絶反応の高率と関連しており、小児腎同種移植片喪失の 3 分の 1 以上に直接関与しています。 さらに、年齢や性別に関連した免疫変化が思春期にピークを迎えるため、このグループは特に高いリスクにさらされます。 診断には生検を示すためにすでに進行性の機能低下が必要であるため、無症状の晩期急性拒絶反応をタイムリーに検出することは現在不可能です。 新しい非侵襲的ツールを使用して急性拒絶反応を早期に検出できれば、これらの高リスクの若者の見通しが劇的に改善される可能性があります。

現在、無症候性急性拒絶反応に対する信頼性の高い非侵襲性の臨床検査が不足しています。これは、急性拒絶反応が、重大な腎障害が発生するまで検出されずに悪化する可能性があることを意味します。 監視生検の導入により、無症候性急性拒絶反応の早期発見、同種移植片の機能の改善、生存率の向上が実現しました。 しかし、手術の罹患率とコストに関する懸念により、監視生検の広範な導入が妨げられており、小児移植センターのわずか 34% でのみ使用されています。 これらの同じ問題により、特に最初の移植年以降の連続モニタリングでの使用が実質的に制限され、非侵襲的な代替手段の必要性が強調されています。

尿中 CXCL10 検査が急性拒絶反応の特定と治療への反応の確認の両方において非常に効果的であることを示す十分な証拠があります。 2004 年以来、無症状性急性拒絶反応の検出に使用することを支持する 19 件の報告があり、そのうち 4 件は小児での報告です。 小児において完全に検証されていない他のサイトカインには、CXCL9 や IL-6 などがあります。 尿中 CXCL10 のレベルは、臨床的な急性拒絶反応の診断前に増加し、その治療と解消後に減少します。 尿中CXCL10は、CMV間質性腎炎、無症候性腎盂腎炎、BKポリオーマウイルス腎炎など、移植片損傷の他の重要な原因による炎症を特定するのにも有効です。 尿中CXCL10の持続的な上昇は、未治療または持続的な無症状急性拒絶反応などによる未解決の急性炎症のシグナルであり、慢性瘢痕化および進行性腎不全と関連しています。 豊富な証拠があるにも関わらず、転帰を改善するための臨床効果を実証する研究が不足しているため、CXCL10検査はまだ日常的な診療に導入されていません。

この提案は、移植された小児を対象とした最終的な臨床試験の実現可能性をテストするものです。 最終的な臨床試験の目標は、尿中 CXCL10 の連続モニタリングにより同種移植失敗の発生率と重症度が軽減されるかどうかを判断することです。 これは前向き多施設ランダム化対照試験であり、介入ではCXCL10の連続的な尿中モニタリングと1～3か月間隔での定期的な臨床検査が行われ、検査結果はその後の治療決定の指針として使用されます。 対照群に無作為に割り付けられた患者は、後の分析のために尿サンプルのバイオバンキングを伴う標準治療のモニタリングを受けることになる。 主な結果は、2 年間のモニタリング後の腎機能の (ベースラインからの) 相対的な低下の差です。 また、最終的な研究に組み込む可能性を考慮して、サイトカイン CXCL9 および IL-6 の有効性に関する予備データも収集します。

このパイロット研究のデザインは、最終的な臨床試験の実現可能性と受容性に関する前向き、多施設、無作為化対照研究です。 確定裁判と同じ手順に従うことになる。ただし、主な目的は、最適な検査手順 (地方対中央) を知らせるための経済データを収集するだけでなく、物流および採用要件が満たされることを実証することです。 このパイロットでは、移植後 6 か月を超える一般的な腎移植レシピエント 60 人が登録されます。

このパイロット試験の目的は、最終試験の実現可能性を評価することです。

1. 60 人の参加者を募集、ランダム化、維持する能力を実証する
2. サンプル採取、CXCL10検査、義務付けられた試験プロトコルの順守に関する試験プロトコルの実行における課題を特定し、解決する
3. 現地と現地で必要なコストと後方支援の比較 中央のCXCL10テストオプション