Urin-CXCL10-Pilotimplementierungsversuch

Eine Nierentransplantation gibt Tausenden von Menschen mit chronischer Nierenerkrankung Hoffnung, aber der durchschnittliche Fünfjährige, der eine Nierentransplantation erhält, muss damit rechnen, dass er vor Erreichen des Erwachsenenalters eine zweite Transplantation benötigt. Bei Erwachsenen verlängert eine Transplantation das Überleben des Patienten im Vergleich zur Dialyse um 30–40 Jahre. Bei Kindern verlieren fast 30 % das Transplantat innerhalb von 5 Jahren, wobei eine akute Abstoßung die häufigste Ursache ist. Trotz des dringenden Bedarfs sind die Ansätze zur Überwachung und Früherkennung akuter Abstoßungsreaktionen in den letzten 20 Jahren weitgehend unverändert geblieben. Ziel dieser Studie ist die Einführung einer innovativen Überwachung, die eine rechtzeitige Diagnose einer akuten Abstoßung und eine wirksame Behandlung ermöglicht, die Nierenfunktion erhält, das Versagen des Transplantats hinauszögert und das Leben von Kindern mit chronischem Nierenversagen rettet.

Bei pädiatrischen Nierentransplantationen birgt eine einzelne Episode akuter Abstoßung ein bis zu 19-fach erhöhtes Risiko für histologisch sichtbare Narbenbildung, das charakteristische Zeichen einer fortschreitenden Transplantatschädigung. Eine akute akute Abstoßung ist mit der anschließenden Entwicklung von Anti-Spender-HLA-Antikörpern und chronischen Formen der Antikörper-vermittelten und T-Zell-vermittelten akuten Abstoßung verbunden, die auf eine Behandlung nicht ansprechen. Akute Abstoßungsreaktionen lassen sich leicht mit i.v. Kortikosteroiden oder abbauenden Anti-Thymozyten-Antikörperbehandlungen behandeln. Diese schwerwiegenden nachteiligen Folgen einer akuten Abstoßung können nur gemildert oder vermieden werden, wenn die akute Abstoßung 1) frühzeitig erkannt und behandelt wird, bevor eine chronische Entzündung auftritt; und 2) vollständig behandelt mit der Bestätigung, dass die akute Entzündung abgeklungen ist.

Die berichteten unerwünschten Ergebnisse beziehen sich überwiegend auf „klinische“ Erscheinungsformen einer akuten Abstoßung, d. h. auf Fälle, bei denen sich bereits ein Nierenversagen verschlimmert. Subklinische akute Abstoßung bezieht sich auf die frühere Phase der akuten Abstoßung, in der eine Entzündung einsetzt, aber noch nicht zu einer klinischen Transplantatdysfunktion geführt hat. Dies ist von enormer Bedeutung, denn obwohl eine akute Abstoßung für die klinische Standardüberwachung unsichtbar sein kann, verbessert die frühzeitige Erkennung und Behandlung einer subklinischen akuten Abstoßung die Langzeitfunktion und das Überleben des Allotransplantats. Akute Ablehnung ist ein Prozess, kein Ereignis. Es beginnt mit einer akuten Entzündung und löst bei fehlender sofortiger Behandlung eine Kaskade von Immunzytokinsignalen aus, die zur Reifung von Gedächtnistypen von Effektorzellen führt und zur Unterdrückung regulatorischer Immunzellentypen führt, die andernfalls die Toleranz gegenüber dem Allotransplantat fördern würden. Dieses Immunzellprofil innerhalb der Niere ist charakteristisch für eine chronische Abstoßung und tritt häufig gleichzeitig bei spät erkannten Episoden einer akuten Abstoßung auf.

Eine subklinische akute Abstoßung ist typischerweise NICHT mit einer gleichzeitigen chronischen Entzündung oder dem Vorhandensein spenderspezifischer Antikörper verbunden. Durch die rechtzeitige Behandlung einer akuten Abstoßung werden Histologie, Nierenfunktion und Überleben besser erhalten. Die entscheidende Studie von Rush et al. zeigte, dass die Behandlung einer subklinischen akuten Abstoßung, die durch Protokollüberwachungsbiopsien festgestellt wurde, das langfristige Ergebnis im Vergleich zur klinischen Überwachung und Behandlung einer akuten Abstoßung verbesserte. Naturhistorische Studien an Erwachsenen und Kindern bestätigen den fortschreitenden Charakter einer unbehandelten subklinischen akuten Abstoßung und die besseren Ergebnisse bei deren Behandlung. Unabhängig davon, ob sie klinisch oder durch Biopsieüberwachung (subklinisch) entdeckt werden, gelten beide als „akute Abstoßung“ und werden je nach histologischem Schweregrad gleich behandelt.

Leider wird der Schaden im Zusammenhang mit einer verspäteten Diagnose und Behandlung durch das Fehlen von Instrumenten zur Bewertung des Behandlungserfolgs noch verstärkt. Auch wenn dies nicht dem Standard entspricht, zeigen Folgebiopsien nach einer Behandlung mit akuter Abstoßung, dass 50–61 % der Kinder 6–8 Wochen nach der Behandlung eine anhaltende akute Abstoßung haben, die subklinisch verläuft und durch die Überwachung der Nierenfunktion nicht erkannt wird. Eine frühere Diagnose und Behandlung sind daher von entscheidender Bedeutung, um Schäden vorzubeugen und die langfristige Funktion zu erhalten, ebenso wie Interventionen, die sicherstellen, dass die subklinische Entzündung vollständig rückgängig gemacht wird.

Bei Kindern kommt es deutlich häufiger zu einer akuten Abstoßung als bei Erwachsenen. Dieses Risiko wird durch die größere Unwirksamkeit der standardmäßigen Nierenfunktionsüberwachung bei Erwachsenen (Serumkreatinin) verschärft, wodurch es noch schwieriger wird, eine akute Abstoßung bei Kindern zu erkennen oder die Genesung nach der Behandlung einer akuten Abstoßung zu überwachen. Dies hat dazu geführt, dass man sich bei Kindern zunehmend auf invasive Nierenbiopsien verlässt, um eine subklinische akute Abstoßung zu überwachen. Die Rate der durch Überwachungsbiopsie bestätigten subklinischen akuten Abstoßung bei Kindern liegt im ersten Jahr nach der Transplantation zwischen 44 und 58 % und ist damit viel höher als bei Erwachsenen (4,2 %).

Eine späte akute Abstoßung (>1 Jahr nach der Transplantation) im Jugendalter hat eine noch schlechtere Prognose, da es lange Zeiträume mit indolenter und fortschreitender Entzündung gibt, bevor ein Nierenversagen festgestellt wird. Eine späte akute Abstoßung liegt über die Phase nach der Transplantation hinaus, in der eine routinemäßige Biopsieüberwachung sinnvoll ist. Diese fester verankerte und refraktäre Entzündung ist im ersten Jahr nach der Transplantation mit einem zwei- bis zehnfach höheren Risiko einer chronischen Schädigung und eines Transplantatversagens verbunden als eine akute Abstoßung. Zu den Risikofaktoren gehört die Nichteinhaltung, die ebenfalls bekanntermaßen schwer zu erkennen ist. Nichteinhaltung ist mit einer höheren Rate an späten akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen verbunden und ist direkt mit mehr als einem Drittel der pädiatrischen Nieren-Allotransplantatverluste verbunden. Zusätzliche alters- und geschlechtsbedingte Immunveränderungen, die im Jugendalter ihren Höhepunkt erreichen, stellen diese Gruppe einem besonders hohen Risiko aus. Eine rechtzeitige Erkennung einer subklinischen späten akuten Abstoßung ist derzeit nicht möglich, da für die Diagnose eine bereits fortschreitende Funktionsverschlechterung erforderlich ist, um eine Biopsie anzuzeigen. Eine frühzeitige Erkennung einer akuten Abstoßung mit neuen nicht-invasiven Instrumenten könnte die Aussichten dieser jungen Menschen mit hohem Risiko erheblich verbessern.

Derzeit fehlt uns ein zuverlässiger, nicht-invasiver klinischer Test für die subklinische akute Abstoßung, was bedeutet, dass die akute Abstoßung unentdeckt eitern kann, bis ein erheblicher Nierenschaden aufgetreten ist. Die Einführung von Überwachungsbiopsien hat zu einer früheren Erkennung einer subklinischen akuten Abstoßung, einer verbesserten Allotransplantatfunktion und einer erhöhten Überlebensrate geführt. Bedenken hinsichtlich der Morbidität und Kosten des Eingriffs haben jedoch die weit verbreitete Einführung von Überwachungsbiopsien behindert, die nur in 34 % der pädiatrischen Transplantationszentren eingesetzt werden. Dieselben Probleme schränken ihre Verwendung für die serielle Überwachung praktisch ein, insbesondere nach dem ersten Transplantationsjahr, was die Notwendigkeit einer nichtinvasiven Alternative unterstreicht.

Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass CXCL10-Tests im Urin sowohl zur Erkennung einer akuten Abstoßung als auch zur Bestätigung des Ansprechens auf die Behandlung sehr effektiv sind. Seit 2004 gab es 19 Berichte, die seine Verwendung zur Erkennung einer subklinischen akuten Abstoßung unterstützen, darunter 4 Berichte bei Kindern. Zu den weiteren Zytokinen, die bei Kindern noch nicht vollständig validiert wurden, gehören CXCL9 und IL-6. Der CXCL10-Spiegel im Urin steigt vor der klinischen Diagnose einer akuten Abstoßung an und sinkt nach der Behandlung und Auflösung. CXCL10 im Urin ist auch wirksam bei der Identifizierung von Entzündungen aufgrund anderer wichtiger Ursachen von Transplantatverletzungen, wie z. B. interstitieller CMV-Nephritis, subklinischer Pyelonephritis und BK-Polyomavirus-Nephritis. Ein anhaltender Anstieg von CXCL10 im Urin weist auf eine ungelöste akute Entzündung hin, beispielsweise durch unbehandelte oder anhaltende subklinische akute Abstoßung, und ist mit chronischer Narbenbildung und fortschreitendem Nierenversagen verbunden. Trotz der Fülle an unterstützenden Beweisen wurden CXCL10-Tests noch nicht in die Routinepraxis umgesetzt, da es an Studien mangelt, die die klinische Wirksamkeit zur Verbesserung des Ergebnisses belegen.

Dieser Vorschlag wird die Machbarkeit einer endgültigen klinischen Studie an transplantierten Kindern testen. Das Ziel der endgültigen klinischen Studie besteht darin, festzustellen, ob die serielle CXCL10-Überwachung im Urin die Häufigkeit und Schwere von Allotransplantatversagen verringert. Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, bei der die Intervention in einer seriellen Urinüberwachung von CXCL10 neben routinemäßigen klinischen Tests in Abständen von 1–3 Monaten besteht, wobei die Testergebnisse als Leitfaden für spätere Pflegeentscheidungen dienen. Für die Kontrollgruppe randomisierte Patienten erhalten eine standardmäßige Pflegeüberwachung mit Biobanking von Urinproben zur späteren Analyse. Das primäre Ergebnis wird der Unterschied im relativen Rückgang (gegenüber dem Ausgangswert) der Nierenfunktion nach zweijähriger Überwachung sein. Außerdem werden vorläufige Daten zur Gültigkeit der Zytokine CXCL9 und IL-6 für eine mögliche Einbeziehung in die endgültige Studie gesammelt.

Bei diesem Pilotstudiendesign handelt es sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Durchführbarkeit und Akzeptanz einer endgültigen klinischen Studie. Es wird nach den gleichen Verfahren ablaufen wie beim endgültigen Verfahren; Das Hauptziel besteht jedoch darin, zu zeigen, dass die Logistik- und Rekrutierungsanforderungen erfüllt werden können, sowie Wirtschaftsdaten zu sammeln, um das optimale Testverfahren (lokal vs. zentral) zu ermitteln. Das Pilotprojekt wird 60 Empfänger einer prävalenten Nierentransplantation umfassen, die sich >6 Monate nach der Transplantation befinden.

Die Ziele dieses Pilotversuchs bestehen darin, die Machbarkeit eines endgültigen Versuchs zu bewerten:

1. Demonstrieren Sie die Fähigkeit, 60 Teilnehmer zu rekrutieren, zu randomisieren und zu halten
2. Identifizieren und lösen Sie Herausforderungen bei der Ausführung des Studienprotokolls in Bezug auf Probenentnahme, CXCL10-Tests und Einhaltung der vorgeschriebenen Studienprotokolle
3. Vergleich der Kosten und der erforderlichen logistischen Unterstützung für lokale vs. zentrale CXCL10-Testmöglichkeiten