Prueba de implementación piloto de CXCL10 urinario

El trasplante de riñón ofrece esperanza a miles de personas que viven con enfermedad renal crónica, pero el niño promedio de cinco años que recibe un trasplante de riñón debe esperar necesitar un segundo trasplante antes de llegar a la edad adulta. En los adultos, el trasplante prolonga la supervivencia del paciente entre 30 y 40 años en comparación con la diálisis. En los niños, casi el 30% pierde el trasplante en un plazo de 5 años, siendo el rechazo agudo la causa más común. A pesar de la urgente necesidad, los enfoques para el seguimiento y la detección temprana del rechazo agudo se han mantenido prácticamente sin cambios en los últimos 20 años. El objetivo de este estudio es introducir una monitorización innovadora que permitirá un diagnóstico oportuno del rechazo agudo y un tratamiento eficaz, preservar la función renal, retrasar el fallo del injerto y salvar la vida de los niños con insuficiencia renal crónica.

En los trasplantes de riñón pediátricos, un solo episodio de rechazo agudo confiere un riesgo hasta 19 veces mayor de cicatrices histológicamente visibles, el signo distintivo del daño progresivo del injerto. El rechazo agudo se asocia con el desarrollo posterior de anticuerpos HLA anti-donante y tipos crónicos de rechazo agudo mediado por anticuerpos y por células T que son refractarios al tratamiento. El rechazo agudo se trata fácilmente con corticosteroides intravenosos o tratamientos debilitantes con anticuerpos antitimocitos. Estos importantes resultados adversos del rechazo agudo sólo pueden mitigarse o evitarse si el rechazo agudo 1) se identifica y se trata tempranamente antes de que se establezca la inflamación crónica; y 2) tratado completamente con confirmación de que la inflamación aguda se ha resuelto.

Los resultados adversos informados se relacionan predominantemente con presentaciones "clínicas" de rechazo agudo, es decir, aquellos casos que se presentan con insuficiencia renal que ya empeora. El rechazo agudo subclínico se refiere a la fase anterior del rechazo agudo en la que se inicia la inflamación pero aún no ha dado lugar a una disfunción clínica del injerto. Esto es de enorme importancia porque, aunque el rechazo agudo puede ser invisible para el seguimiento clínico estándar, la identificación y el tratamiento tempranos del rechazo agudo subclínico mejoran la función a largo plazo y la supervivencia del aloinjerto. El rechazo agudo es un proceso, no un evento. Comienza con una inflamación aguda y, en ausencia de un tratamiento inmediato, inicia una cascada de señales de citocinas inmunitarias que hacen que maduren los tipos de memoria de las células efectoras y conduce a la supresión de los tipos reguladores de células inmunitarias que, de otro modo, promoverían la tolerancia al aloinjerto. Este perfil de células inmunitarias dentro del riñón es característico del rechazo crónico y, a menudo, coexiste en episodios de rechazo agudo detectados tardíamente.

El rechazo agudo subclínico generalmente NO se asocia con inflamación crónica concurrente o la presencia de anticuerpos específicos del donante. Con el tratamiento oportuno del rechazo agudo, se logra una mejor preservación de la histología, la función renal y la supervivencia. El ensayo fundamental de Rush et al. demostró que el tratamiento del rechazo agudo subclínico detectado mediante biopsias de vigilancia de protocolo mejoró los resultados a largo plazo en comparación con el seguimiento y el tratamiento del rechazo agudo clínico. Los estudios de historia natural en adultos y niños confirman la naturaleza progresiva del rechazo agudo subclínico no tratado y el resultado superior cuando se trata. Ya sea que se detecte clínicamente o mediante vigilancia por biopsia (subclínica), ambos se consideran "rechazo agudo" y se tratan de manera similar, según la gravedad histológica.

Desafortunadamente, el daño relacionado con el retraso en el diagnóstico y el tratamiento se ve agravado por la falta de herramientas para evaluar la respuesta al tratamiento. Aunque no es un estándar, las biopsias de seguimiento después del tratamiento del rechazo agudo revelan que entre el 50% y el 61% de los niños tienen un rechazo agudo subclínico persistente entre 6 y 8 semanas después del tratamiento, que no se detecta mediante la monitorización de la función renal. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para prevenir daños y preservar la función a largo plazo, al igual que las intervenciones para garantizar que la reversión de la inflamación subclínica sea completa.

El rechazo agudo es mucho más común en niños que en adultos. Este riesgo se ve agravado por la mayor ineficacia de la monitorización estándar de la función renal utilizada en adultos (creatinina sérica), lo que hace aún más difícil detectar el rechazo agudo en niños o controlar la recuperación después del tratamiento del rechazo agudo. Esto ha llevado a una mayor dependencia de las biopsias renales invasivas en niños para vigilar el rechazo agudo subclínico. Las tasas de rechazo agudo subclínico confirmado por biopsia de vigilancia notificadas en niños oscilan entre el 44% y el 58% en el primer año después del trasplante, mucho más altas que en los adultos (4,2%).

El rechazo agudo tardío (>1 año después del trasplante) en la adolescencia tiene un pronóstico aún peor, debido a los largos períodos de tiempo con inflamación indolente y progresiva antes de que se detecte la insuficiencia renal. El rechazo agudo tardío va más allá de la fase posterior al trasplante, donde es práctica la vigilancia rutinaria mediante biopsia. Esta inflamación más arraigada y refractaria se asocia con un riesgo de 2 a 10 veces mayor de daño crónico y fracaso del injerto en comparación con el rechazo agudo en el primer año posterior al trasplante. Los factores de riesgo incluyen la falta de adherencia, que también es notoriamente difícil de detectar. La falta de adherencia se asocia con tasas más altas de rechazo agudo y crónico tardío y está directamente implicada en más de un tercio de las pérdidas de aloinjertos renales pediátricos. Los cambios inmunológicos adicionales relacionados con la edad y el sexo que alcanzan su punto máximo en la adolescencia colocan a este grupo en un riesgo particularmente alto. La detección oportuna del rechazo agudo tardío subclínico es actualmente imposible, ya que el diagnóstico requiere un deterioro funcional ya progresivo para indicar una biopsia. La detección temprana del rechazo agudo con nuevas herramientas no invasivas podría mejorar drásticamente las perspectivas de estos jóvenes de alto riesgo.

Actualmente carecemos de una prueba clínica confiable y no invasiva para el rechazo agudo subclínico, lo que significa que el rechazo agudo puede agravarse sin ser detectado hasta que se produce un daño renal sustancial. La introducción de biopsias de vigilancia ha llevado a una detección más temprana del rechazo agudo subclínico, una mejor función del injerto y una mayor supervivencia. Sin embargo, las preocupaciones sobre la morbilidad y el costo del procedimiento han obstaculizado la adopción generalizada de biopsias de vigilancia, que se utilizan sólo en el 34% de los centros de trasplantes pediátricos. Estos mismos problemas prácticamente limitan su uso para el seguimiento en serie, especialmente después del primer año de trasplante, lo que destaca la necesidad de una alternativa no invasiva.

Existe amplia evidencia de que la prueba de CXCL10 en orina es muy efectiva tanto para identificar el rechazo agudo como para confirmar la respuesta al tratamiento. Desde 2004, ha habido 19 informes que respaldan su uso para la detección del rechazo agudo subclínico, incluidos 4 informes en niños. Otras citoquinas que no han sido completamente validadas en niños incluyen CXCL9 e IL-6. Los niveles de CXCL10 en orina aumentan antes del diagnóstico clínico de rechazo agudo y disminuyen después de su tratamiento y resolución. CXCL10 urinario también es eficaz para identificar la inflamación de otras causas importantes de lesión del injerto, como la nefritis intersticial por CMV, la pielonefritis subclínica y la nefritis por poliomavirus BK. La elevación persistente del CXCL10 urinario indica una inflamación aguda no resuelta, como la causada por un rechazo agudo subclínico persistente o no tratado, y se asocia con cicatrices crónicas e insuficiencia renal progresiva. A pesar de la gran cantidad de evidencia que lo respalda, la prueba CXCL10 aún no se ha trasladado a la práctica habitual debido a la falta de estudios que demuestren eficacia clínica para mejorar los resultados.

Esta propuesta probará la viabilidad de un ensayo clínico definitivo en niños trasplantados. El objetivo del ensayo clínico definitivo es determinar si la monitorización seriada de CXCL10 en orina reducirá la incidencia y la gravedad del fracaso del aloinjerto. Será un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado en el que la intervención será la monitorización urinaria en serie de CXCL10 junto con pruebas clínicas de rutina a intervalos de 1 a 3 meses, y los resultados de las pruebas se utilizarán para guiar las decisiones de atención posteriores. Los pacientes asignados al azar al control tendrán un seguimiento de atención estándar, con biobancos de muestras de orina para su posterior análisis. El resultado primario será la diferencia en la disminución relativa (desde el inicio) de la función renal después de 2 años de seguimiento. También recopilarán datos preliminares sobre la validez de las citoquinas CXCL9 e IL-6, para su posible inclusión en el estudio definitivo.

Este diseño de estudio piloto es un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado de la viabilidad y aceptabilidad de un ensayo clínico definitivo. Seguirá los mismos procedimientos que el juicio definitivo; sin embargo, los objetivos principales serán demostrar que se pueden cumplir los requisitos logísticos y de contratación, así como recopilar datos económicos para informar el procedimiento de prueba óptimo (local versus central). El piloto inscribirá a 60 receptores prevalentes de trasplantes de riñón que hayan transcurrido >6 meses después del trasplante.

Los objetivos de esta prueba piloto son evaluar la viabilidad de un ensayo definitivo:

1. Demostrar capacidad para reclutar, aleatorizar y retener a 60 participantes.
2. Identificar y resolver desafíos en la ejecución del protocolo del estudio con respecto a la adquisición de muestras, las pruebas CXCL10 y el cumplimiento de los protocolos de prueba obligatorios.
3. Comparación de costos y apoyos logísticos necesarios para operaciones locales vs. opciones de prueba centrales CXCL10