Teste de implementação piloto urinário CXCL10

O transplante renal oferece esperança a milhares de pessoas que vivem com doença renal crónica, mas a criança média de cinco anos que recebe um transplante renal deve esperar precisar de um segundo transplante antes de atingir a idade adulta. Em adultos, o transplante prolonga a sobrevida do paciente em 30-40 anos em comparação com a diálise. Nas crianças, quase 30% perdem o transplante em 5 anos, sendo a rejeição aguda a causa mais comum. Apesar da necessidade urgente, as abordagens para monitorização e detecção precoce de rejeição aguda permaneceram praticamente inalteradas nos últimos 20 anos. O objetivo deste estudo é introduzir um monitoramento inovador que permitirá o diagnóstico oportuno de rejeição aguda e tratamento eficaz, preservar a função renal, retardar a falha do enxerto e poupar a vida de crianças com insuficiência renal crônica.

Em transplantes renais pediátricos, um único episódio de rejeição aguda confere um risco até 19 vezes maior de cicatrizes histologicamente visíveis, o sinal característico de dano progressivo ao enxerto. A rejeição aguda aguda está associada ao desenvolvimento subsequente de anticorpos HLA anti-doador e a tipos crônicos de rejeição aguda mediada por anticorpos e mediada por células T que são refratários ao tratamento. A rejeição aguda é prontamente tratada com corticosteróides intravenosos ou tratamentos depletores de anticorpos antitimócitos. Esses principais resultados adversos da rejeição aguda só podem ser atenuados ou evitados se a rejeição aguda for 1) identificada e tratada precocemente, antes que a inflamação crônica seja estabelecida; e 2) tratado totalmente com confirmação de que a inflamação aguda foi resolvida.

Os resultados adversos relatados referem-se predominantemente a apresentações “clínicas” de rejeição aguda, ou seja, aqueles casos que apresentam insuficiência renal já agravada. A rejeição aguda subclínica refere-se à fase inicial da rejeição aguda, onde a inflamação se inicia, mas ainda não levou à disfunção clínica do enxerto. Isto é extremamente importante porque, embora a rejeição aguda possa ser invisível ao monitoramento clínico padrão, a identificação precoce e o tratamento da rejeição aguda subclínica melhoram a função a longo prazo e a sobrevivência do aloenxerto. A rejeição aguda é um processo, não um evento. Começa com inflamação aguda e, na ausência de tratamento imediato, inicia uma cascata de sinais de citocinas imunológicas que faz com que os tipos de células efetoras de memória amadureçam e leva à supressão de tipos reguladores de células imunes que, de outra forma, promoveriam a tolerância ao aloenxerto. Este perfil de células imunológicas no rim é característico da rejeição crônica e muitas vezes coexiste em episódios de rejeição aguda detectados tardiamente.

A rejeição aguda subclínica normalmente NÃO está associada a inflamação crônica concomitante ou à presença de anticorpos específicos do doador. Com o tratamento oportuno da rejeição aguda, há melhor preservação da histologia, da função renal e da sobrevida. O ensaio principal de Rush et al. demonstrou que o tratamento da rejeição aguda subclínica detectada por biópsias de vigilância de protocolo melhorou o resultado a longo prazo em comparação com o monitoramento e tratamento da rejeição aguda clínica. Estudos de história natural em adultos e crianças confirmam a natureza progressiva da rejeição aguda subclínica não tratada e o resultado superior quando tratada. Quer sejam detectados clinicamente ou detectados na vigilância da biópsia (subclínica), ambos são considerados como "rejeição aguda" e são tratados de forma semelhante, com base na gravidade histológica.

Infelizmente, os danos relacionados ao atraso no diagnóstico e tratamento são agravados pela falta de ferramentas para avaliar a resposta ao tratamento. Embora não seja padrão, as biópsias de acompanhamento após o tratamento de rejeição aguda revelam que 50-61% das crianças apresentam rejeição aguda subclínica persistente 6-8 semanas após o tratamento - não detectada pelo monitoramento da função renal. O diagnóstico e o tratamento precoces são, portanto, essenciais para prevenir danos e preservar a função a longo prazo, assim como as intervenções para garantir que a reversão da inflamação subclínica seja completa.

A rejeição aguda é muito mais comum em crianças do que em adultos. Este risco é agravado pela maior ineficácia da monitorização padrão da função renal utilizada em adultos (creatinina sérica), tornando ainda mais difícil detectar a rejeição aguda em crianças ou monitorizar a recuperação após o tratamento da rejeição aguda. Isso levou a uma maior dependência de biópsias renais invasivas em crianças para monitorar rejeição aguda subclínica. As taxas de rejeição aguda subclínica confirmada por biópsia de vigilância relatadas em crianças variam de 44-58% no primeiro ano após o transplante, muito mais altas do que em adultos (4,2%).

A rejeição aguda tardia (>1 ano pós-transplante) na adolescência tem um prognóstico ainda pior, devido aos longos períodos de tempo com inflamação indolente e progressiva antes da detecção da insuficiência renal. A rejeição aguda tardia está além da fase pós-transplante, onde a vigilância rotineira da biópsia é prática. Esta inflamação mais arraigada e refratária está associada a um risco 2 a 10 vezes maior de dano crônico e falência do enxerto em comparação com a rejeição aguda no primeiro ano pós-transplante. Os factores de risco incluem a não adesão, que também é notoriamente difícil de detectar. A não adesão está associada a taxas mais altas de rejeição aguda e crônica tardia e está diretamente implicada em mais de um terço das perdas de aloenxertos renais pediátricos. Alterações imunológicas adicionais relacionadas à idade e ao sexo, que atingem o pico na adolescência, colocam este grupo em risco particularmente alto. A detecção oportuna de rejeição aguda tardia subclínica é atualmente impossível, uma vez que o diagnóstico requer deterioração funcional já progressiva para indicar uma biópsia. A detecção precoce da rejeição aguda com novas ferramentas não invasivas poderia melhorar drasticamente as perspectivas destes jovens de alto risco.

Atualmente não temos um teste clínico confiável e não invasivo para rejeição aguda subclínica, o que significa que a rejeição aguda pode piorar sem ser detectada até que ocorram danos renais substanciais. A introdução de biópsias de vigilância levou à detecção precoce de rejeição aguda subclínica, melhorou a função do aloenxerto e aumentou a sobrevida. No entanto, as preocupações com a morbidade e o custo do procedimento impediram a adoção generalizada de biópsias de vigilância, utilizadas em apenas 34% dos centros de transplante pediátrico. Essas mesmas questões praticamente limitam seu uso para monitoramento seriado, principalmente após o primeiro ano de transplante, evidenciando a necessidade de uma alternativa não invasiva.

Há ampla evidência de que o teste urinário CXCL10 é muito eficaz tanto na identificação da rejeição aguda quanto na confirmação da resposta ao tratamento. Desde 2004, houve 19 relatos que apoiam seu uso para detecção de rejeição aguda subclínica, incluindo 4 relatos em crianças. Outras citocinas que não foram totalmente validadas em crianças incluem CXCL9 e IL-6. Os níveis de CXCL10 urinário aumentam antes do diagnóstico clínico de rejeição aguda e diminuem após seu tratamento e resolução. O CXCL10 urinário também é eficaz na identificação de inflamação de outras causas importantes de lesão do enxerto, como nefrite intersticial por CMV, pielonefrite subclínica e nefrite por poliomavírus BK. A elevação persistente do CXCL10 urinário sinaliza inflamação aguda não resolvida, como rejeição aguda subclínica persistente ou não tratada, e está associada a cicatrizes crônicas e insuficiência renal progressiva. Apesar da riqueza de evidências de apoio, o teste CXCL10 ainda não foi traduzido na prática de rotina devido à falta de estudos que demonstrem a eficácia clínica para melhorar os resultados.

Esta proposta testará a viabilidade de um ensaio clínico definitivo em crianças transplantadas. O objetivo do ensaio clínico definitivo é determinar se o monitoramento urinário seriado do CXCL10 reduzirá a incidência e a gravidade da falha do aloenxerto. Será um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado e controlado, onde a intervenção é o monitoramento urinário em série de CXCL10 juntamente com testes clínicos de rotina em intervalos de 1 a 3 meses, com resultados de testes usados ​​para orientar decisões de cuidados subsequentes. Os pacientes randomizados para controle terão monitoramento padrão de atendimento, com biobanco de amostras de urina para análise posterior. O resultado primário será a diferença no declínio relativo (da linha de base) da função renal após 2 anos de monitoramento. Também serão coletados dados preliminares sobre a validade das citocinas CXCL9 e IL-6, para potencial inclusão no estudo definitivo.

Este desenho de estudo piloto é um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado e controlado da viabilidade e aceitabilidade de um ensaio clínico definitivo. Seguirá os mesmos procedimentos do julgamento definitivo; no entanto, os objectivos principais serão demonstrar que os requisitos logísticos e de recrutamento podem ser cumpridos, bem como recolher dados económicos para informar o procedimento de teste ideal (local vs. central). O piloto inscreverá 60 receptores prevalentes de transplante renal que estão >6 meses após o transplante.

Os objetivos deste ensaio piloto são avaliar a viabilidade de um ensaio definitivo:

1. Demonstrar capacidade para recrutar, randomizar e reter 60 participantes
2. Identificar e resolver desafios na execução do protocolo de estudo em relação à aquisição de amostras, testes CXCL10 e adesão aos protocolos de ensaio obrigatórios
3. Comparação de custos e apoios logísticos necessários para operações locais vs. opções centrais de teste CXCL10