Urinary CXCL10 Pilot Implementation Trial

Nyretransplantation giver håb til tusindvis af mennesker, der lever med kronisk nyresygdom, men den gennemsnitlige fem-årige, der får en nyretransplantation, bør forvente at få brug for en anden transplantation, før de når voksenalderen. Hos voksne forlænger transplantation patientens overlevelse med 30-40 år sammenlignet med dialyse. Hos børn mister næsten 30 % transplantationen inden for 5 år, med akut afstødning som den hyppigste årsag. På trods af det presserende behov er tilgange til overvågning og tidlig opdagelse af akut afvisning stort set uændrede i de seneste 20 år. Målet med denne undersøgelse er at introducere innovativ overvågning, der vil muliggøre rettidig akut afstødningsdiagnose og effektiv behandling, bevare nyrefunktionen, forsinke transplantationssvigt og skåne livet for børn med kronisk nyresvigt.

Ved pædiatriske nyretransplantationer giver en enkelt episode med akut afstødning op til en 19 gange øget risiko for histologisk synlige ardannelser, kendetegnende tegn på progressiv transplantatskade. Akut akut afstødning er forbundet med efterfølgende udvikling af anti-donor HLA-antistoffer og kroniske typer af antistof-medieret og T-celle-medieret akut afstødning, som er refraktære over for behandling. Akut afstødning behandles let med IV-kortikosteroider eller udtømmende anti-thymocyt-antistofbehandlinger. Disse alvorlige uønskede resultater fra akut afstødning kan kun afbødes eller undgås, hvis akut afstødning 1) identificeres og behandles tidligt, før kronisk inflammation er etableret; og 2) behandlet fuldt ud med bekræftelse af, at den akutte betændelse er løst.

De rapporterede negative resultater relaterer sig overvejende til "kliniske" præsentationer af akut afstødning, dvs. de tilfælde, der viser sig med allerede forværret nyresvigt. Subklinisk akut afstødning refererer til den tidligere fase af akut afstødning, hvor inflammation begynder, men endnu ikke har ført til klinisk dysfunktion af transplantatet. Dette betyder enormt meget, fordi selvom akut afstødning kan være usynlig for standard klinisk overvågning, forbedrer tidlig identifikation og behandling af subklinisk akut afstødning langsigtet funktion og allotransplantatoverlevelse. Akut afvisning er en proces, ikke en begivenhed. Det starter med akut inflammation, og i mangel af øjeblikkelig behandling initierer det en kaskade af immuncytokinsignaler, der får hukommelsestyper af effektorceller til at modnes og fører til undertrykkelse af regulatoriske typer af immunceller, som ellers ville fremme tolerance over for allotransplantatet. Denne immuncelleprofil i nyrerne er karakteristisk for kronisk afstødning og eksisterer ofte samtidig i sent-detekterede episoder med akut afstødning.

Subklinisk akut afstødning er typisk IKKE forbundet med samtidig kronisk inflammation eller tilstedeværelsen af ​​donorspecifikke antistoffer. Med rettidig behandling af akut afstødning er der bedre bevarelse af histologi, nyrefunktion og overlevelse. Det pivotale forsøg af Rush et al., viste, at behandling af subklinisk akut afstødning påvist ved protokolovervågningsbiopsier forbedrede langsigtede resultater sammenlignet med klinisk akut afstødningsovervågning og behandling. Naturhistoriske undersøgelser hos voksne og børn bekræfter den progressive karakter af ubehandlet subklinisk akut afstødning og det overlegne resultat, når det behandles. Uanset om de er klinisk påvist eller påvist ved biopsiovervågning (subklinisk), betragtes begge som "akut afstødning" og behandles på samme måde, baseret på den histologiske sværhedsgrad.

Desværre er skader relateret til forsinket diagnose og behandling forværret af manglen på værktøjer til at evaluere behandlingsrespons. Selvom det ikke er standard, afslører opfølgende biopsier efter akut afstødningsbehandling, at 50-61% af børn har vedvarende akut afstødning subklinisk 6-8 uger efter behandling - uopdaget ved nyrefunktionsmonitorering. Tidligere diagnosticering og behandling er derfor afgørende for at forhindre skader og bevare langsigtet funktion, ligesom indgreb for at sikre, at reversering af subklinisk inflammation er fuldstændig.

Akut afstødning er meget mere almindelig hos børn end hos voksne. Denne risiko forstærkes af den større ineffektivitet af standard nyrefunktionsovervågning, der bruges til voksne (serumkreatinin), hvilket gør det endnu sværere at opdage akut afstødning hos børn eller at overvåge bedring efter akut afstødningsbehandling. Dette har ført til en større afhængighed af invasive nyrebiopsier hos børn for at overvåge for subklinisk akut afstødning. Hyppigheden af ​​overvågningsbiopsi-bekræftet subklinisk akut afstødning rapporteret hos børn varierer fra 44-58 % i det første år efter transplantation, meget højere end hos voksne (4,2 %).

Sen akut afstødning (>1 år efter transplantation) i teenageårene har en endnu dårligere prognose, grundet de længere tidsperioder med indolent og progressiv inflammation før nyresvigt opdages. Sen akut afstødning er ud over post-transplantationsfasen, hvor rutinemæssig biopsiovervågning er praktisk. Denne mere forankrede og refraktære inflammation er forbundet med 2 til 10 gange højere risiko for kronisk skade og transplantatsvigt sammenlignet med akut afstødning i det første år efter transplantationen. Risikofaktorer omfatter manglende overholdelse, hvilket også er notorisk svært at opdage. Manglende overholdelse er forbundet med højere forekomster af sen akut og kronisk afstødning og er direkte impliceret i mere end en tredjedel af pædiatriske nyreallotransplantattab. Yderligere aldersrelaterede og kønsrelaterede immunforandringer, der topper i ungdomsårene, placerer denne gruppe i særlig høj risiko. Rettidig påvisning af subklinisk sen akut afstødning er i øjeblikket umulig, da diagnose kræver allerede progressiv funktionel forringelse for at indikere en biopsi. Tidlig påvisning af akut afvisning med nye ikke-invasive værktøjer kan dramatisk forbedre udsigterne for disse højrisiko-unge mennesker.

Vi mangler i øjeblikket en pålidelig, ikke-invasiv klinisk test for subklinisk akut afstødning, hvilket betyder, at akut afstødning kan forblive uopdaget, indtil der er opstået væsentlig nyreskade. Indførelsen af ​​overvågningsbiopsier har ført til tidligere påvisning af subklinisk akut afstødning, forbedret allotransplantatfunktion og øget overlevelse. Bekymringer om proceduresygelighed og -omkostninger har imidlertid hindret udbredt anvendelse af overvågningsbiopsier, som kun er i brug på 34 % af pædiatriske transplantationscentre. De samme problemer begrænser praktisk talt deres brug til seriel overvågning, især efter det første transplantationsår, hvilket understreger behovet for et ikke-invasivt alternativ.

Der er rigelig dokumentation for, at urin-CXCL10-testning er meget effektiv til både at identificere akut afstødning OG bekræfte respons på behandling. Siden 2004 har der været 19 rapporter, der understøtter dets anvendelse til påvisning af subklinisk akut afstødning, herunder 4 rapporter hos børn. Andre cytokiner, der ikke er fuldt valideret hos børn, omfatter CXCL9 og IL-6. Niveauer af urin CXCL10 stiger forud for klinisk akut afstødningsdiagnose og falder efter behandling og opløsning. Urinary CXCL10 er også effektiv til at identificere inflammation fra andre vigtige årsager til transplantatskade, såsom CMV interstitiel nefritis, subklinisk pyelonefritis og BK polyomavirus nefritis. Vedvarende forhøjelse af urin CXCL10 signalerer uløst akut inflammation, såsom fra ubehandlet eller vedvarende subklinisk akut afstødning og er forbundet med kronisk ardannelse og progressiv nyresvigt. På trods af et væld af beviser til støtte, er CXCL10-testning endnu ikke blevet oversat til rutinemæssig praksis på grund af manglen på undersøgelser, der viser klinisk effektivitet til at forbedre resultatet.

Dette forslag vil teste gennemførligheden af ​​et endeligt klinisk forsøg med transplanterede børn. Målet med det endelige kliniske forsøg er at afgøre, om seriel CXCL10-monitorering af urin vil reducere forekomsten af ​​og sværhedsgraden af ​​allograftsvigt. Det vil være et prospektivt, multicenter, randomiseret, kontrolleret forsøg, hvor interventionen er seriel urinovervågning af CXCL10 sammen med rutinemæssig klinisk test med 1-3 måneders intervaller, med testresultater brugt til at vejlede efterfølgende behandlingsbeslutninger. Patienter, der er randomiseret til kontrol, vil have standardbehandlingsovervågning med biobanking af urinprøver til senere analyse. Det primære resultat vil være forskellen i det relative fald (fra baseline) af nyrefunktionen efter 2 års monitorering. Den vil også indsamle foreløbige data om validiteten af ​​cytokinerne CXCL9 og IL-6, til potentiel inklusion i den endelige undersøgelse.

Dette pilotstudiedesign er en prospektiv, multicenter, randomiseret, kontrolleret undersøgelse af gennemførligheden og acceptablen af ​​et endeligt klinisk forsøg. Den vil følge de samme procedurer som den endelige retssag; Det primære formål vil dog være at demonstrere, at logistiske krav og rekrutteringskrav kan opfyldes, samt at indsamle økonomiske data for at informere om den optimale testprocedure (lokal vs. central). Piloten vil inkludere 60 udbredte nyretransplantationsmodtagere, som er >6 måneder efter transplantationen.

Formålet med dette pilotforsøg er at evaluere gennemførligheden af ​​et endeligt forsøg:

1. Demonstrere kapacitet til at rekruttere, randomisere og fastholde 60 deltagere
2. Identificer og løs udfordringer i forbindelse med udførelse af undersøgelsesprotokollen vedrørende prøveindsamling, CXCL10-testning og overholdelse af de påbudte forsøgsprotokoller
3. Sammenligning af omkostninger og logistisk support nødvendig for lokal vs. centrale CXCL10-testmuligheder