Urinary CXCL10 Pilot Implementation Trial

Munuaisensiirto tarjoaa toivoa tuhansille kroonista munuaissairautta sairastaville ihmisille, mutta keskimääräisen viisivuotiaan munuaisensiirron saaneen pitäisi odottaa tarvitsevansa toisen siirron ennen aikuisikään. Aikuisilla elinsiirto pidentää potilaan elinaikaa 30-40 vuodella dialyysiin verrattuna. Lapsista lähes 30 % menettää elinsiirron 5 vuoden sisällä, ja akuutti hylkimisreaktio on yleisin syy. Kiireellisestä tarpeesta huolimatta lähestymistavat seurantaan ja varhaiseen akuutin hyljintäreaktion havaitsemiseen ovat suurelta osin muuttumattomia viimeisten 20 vuoden aikana. Tämän tutkimuksen tavoitteena on ottaa käyttöön innovatiivinen seuranta, joka mahdollistaa oikea-aikaisen akuutin hylkimisreaktion diagnosoinnin ja tehokkaan hoidon, säilyttää munuaisten toiminnan, viivyttää siirteen vajaatoimintaa ja säästää kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien lasten hengen.

Lasten munuaisensiirroissa yksi akuutti hyljintäkohtaus lisää jopa 19-kertaisen riskin histologisesti näkyvälle arpeutumiselle, joka on etenevän siirteen vaurion tunnusmerkki. Akuutti akuutti hylkimisreaktio liittyy myöhempään luovuttaja-HLA-vasta-aineiden kehittymiseen ja kroonisiin vasta-ainevälitteiseen ja T-soluvälitteiseen akuuttiin hylkimisreaktioon, jotka eivät kestä hoitoa. Akuutti hyljintä on helposti hoidettavissa IV-kortikosteroideilla tai tymosyyttivasta-ainehoidoilla. Näitä akuutin hylkimisen aiheuttamia merkittäviä haittavaikutuksia voidaan lieventää tai välttää vain, jos akuutti hyljintä 1) tunnistetaan ja hoidetaan aikaisin ennen kroonisen tulehduksen muodostumista; ja 2) hoidettu täysin varmistuksella, että akuutti tulehdus on parantunut.

Raportoidut haittavaikutukset liittyvät pääasiassa "kliinisiin" akuutin hylkimisreaktion ilmenemismuotoihin, eli tapauksiin, joissa munuaisten vajaatoiminta jo pahenee. Subkliininen akuutti hyljintä tarkoittaa akuutin hyljinnän aikaisempaa vaihetta, jossa tulehdus on alkanut, mutta ei ole vielä johtanut kliiniseen siirteen toimintahäiriöön. Tällä on valtavasti merkitystä, koska vaikka akuutti hyljintä voi olla näkymätöntä tavallisessa kliinisessä seurannassa, subkliinisen akuutin hyljintäreaktion varhainen tunnistaminen ja hoito parantaa pitkän aikavälin toimintaa ja allograftin eloonjäämistä. Akuutti hylkääminen on prosessi, ei tapahtuma. Se alkaa akuutilla tulehduksella, ja välittömän hoidon puuttuessa se käynnistää immuunisytokiinisignaalien sarjan, joka saa aikaan efektorisolujen muistityyppien kypsymisen ja johtaa säätelevien immuunisolutyyppien suppressioon, jotka muutoin edistäisivät toleranssia allograftille. Tämä immuunisoluprofiili munuaisissa on tyypillistä krooniselle hylkimisreaktiolle, ja se esiintyy usein rinnakkain myöhään havaittujen akuutin hyljintäjaksojen yhteydessä.

Subkliininen akuutti hyljintä EI tyypillisesti liity samanaikaiseen krooniseen tulehdukseen tai luovuttajaspesifisten vasta-aineiden esiintymiseen. Akuutin hyljintäreaktion oikea-aikaisella hoidolla histologia, munuaisten toiminta ja eloonjääminen säilyvät paremmin. Rushin et al.:n keskeinen tutkimus osoitti, että protokollavalvontabiopsioilla havaitun subkliinisen akuutin hyljintäreaktion hoito paransi pitkän aikavälin lopputulosta verrattuna kliiniseen akuutin hyljinnän seurantaan ja hoitoon. Luonnonhistorialliset tutkimukset aikuisilla ja lapsilla vahvistavat hoitamattoman subkliinisen akuutin hylkimisreaktion etenemisen ja paremman lopputuloksen hoidettaessa. Riippumatta siitä, onko ne kliinisesti havaittu tai havaittu koepalaseurannassa (subkliininen), molempia pidetään "akuuttina hylkimisreaktiona" ja niitä käsitellään samalla tavalla histologisen vakavuuden perusteella.

Valitettavasti viivästyneen diagnoosin ja hoidon aiheuttamia vahinkoja pahentaa hoitovasteen arvioimiseen tarvittavien työkalujen puute. Vaikka se ei ole standardi, akuutin hyljintähoidon jälkeiset seurantabiopsiat paljastavat, että 50–61 %:lla lapsista on jatkuva akuutti subkliininen hylkimisreaktio 6–8 viikkoa hoidon jälkeen – munuaisten toiminnan seuranta ei havaitse sitä. Varhainen diagnoosi ja hoito ovat siksi kriittisiä vaurioiden estämiseksi ja pitkäaikaisen toiminnan säilyttämiseksi, samoin kuin toimenpiteet, joilla varmistetaan, että subkliinisen tulehduksen palautuminen on täydellinen.

Akuutti hylkimisreaktio on paljon yleisempää lapsilla kuin aikuisilla. Tätä riskiä pahentaa aikuisilla käytetyn normaalin munuaisten toiminnan seurannan (seerumin kreatiniini) suurempi tehottomuus, mikä tekee lasten akuutin hylkimisreaktion havaitsemisen tai akuutin hyljintähoidon jälkeisen toipumisen seurannan entistä vaikeammaksi. Tämä on johtanut lisääntyneeseen turvautumiseen invasiivisiin munuaisbiopsioihin lapsilla subkliinisen akuutin hyljinnän seurannassa. Lapsilla raportoitujen seurantabiopsialla vahvistettujen subkliinisen akuutin hyljintäreaktion määrät vaihtelevat 44–58 % ensimmäisen vuoden aikana elinsiirron jälkeen, mikä on paljon korkeampi kuin aikuisilla (4,2 %).

Myöhäisellä akuutilla hyljinnällä (> 1 vuosi siirrosta) teini-iässä on vielä huonompi ennuste, koska munuaisten vajaatoiminnan havaitsemiseen liittyy pitkiä ajanjaksoja, joihin liittyy levotonta ja progressiivista tulehdusta. Myöhäinen akuutti hyljintä on siirroksen jälkeisen vaiheen jälkeen, jolloin rutiinibiopsian seuranta on käytännöllistä. Tämä juurtuneempi ja vaikeampi tulehdus liittyy 2–10 kertaa korkeampaan kroonisten vaurioiden ja siirteen vajaatoiminnan riskiin verrattuna akuuttiin hylkimisreaktioon ensimmäisenä eläimensiirron jälkeisenä vuonna. Riskitekijöihin kuuluu laiminlyönti, jota on myös tunnetusti vaikea havaita. Kiinnittymättömyyteen liittyy suurempi määrä myöhäisiä akuutteja ja kroonisia hylkimisreaktioita, ja se liittyy suoraan yli kolmannekseen lasten munuaissiirteen menetyksistä. Muut ikään ja sukupuoleen liittyvät immuunimuutokset, jotka saavuttavat huippunsa murrosiässä, asettavat tämän ryhmän erityisen suurelle riskille. Subkliinisen myöhäisen akuutin hyljintäreaktion oikea-aikainen havaitseminen on tällä hetkellä mahdotonta, koska diagnoosi edellyttää jo progressiivista toiminnan heikkenemistä osoittaakseen biopsian. Varhainen akuutin hylkimisreaktion havaitseminen uusilla ei-invasiivisilla työkaluilla voisi parantaa dramaattisesti näiden riskialttiiden nuorten näkymiä.

Meillä ei tällä hetkellä ole luotettavaa, ei-invasiivista kliinistä testiä subkliinisen akuutin hyljintäreaktion varalta, mikä tarkoittaa, että akuutti hyljintä voi esiintyä havaitsematta, kunnes olennainen munuaisvaurio on tapahtunut. Valvontabiopsioiden käyttöönotto on johtanut subkliinisen akuutin hylkimisreaktion aikaisempaan havaitsemiseen, parantuneeseen allograftin toimintaan ja lisääntyneeseen eloonjäämiseen. Huoli toimenpiteiden sairastavuudesta ja kustannuksista on kuitenkin estänyt seurantabiopsioiden laajaa käyttöönottoa, sillä niitä käytetään vain 34 prosentissa lastensiirtokeskuksista. Nämä samat ongelmat käytännössä rajoittavat niiden käyttöä sarjaseurantaan, etenkin ensimmäisen siirtovuoden jälkeen, mikä korostaa noninvasiivisen vaihtoehdon tarvetta.

On olemassa runsaasti todisteita siitä, että virtsan CXCL10-testaus on erittäin tehokas sekä akuutin hylkimisreaktion tunnistamisessa että hoitovasteen vahvistamisessa. Vuodesta 2004 lähtien on 19 raporttia, jotka tukevat sen käyttöä subkliinisen akuutin hyljintäreaktion havaitsemiseen, mukaan lukien 4 raporttia lapsilla. Muita sytokiinejä, joita ei ole täysin validoitu lapsilla, ovat CXCL9 ja IL-6. Virtsan CXCL10-tasot nousevat ennen kliinistä akuuttia hyljintädiagnoosia ja laskevat sen hoidon ja ratkaisemisen jälkeen. Virtsan CXCL10 on myös tehokas tunnistamaan tulehduksia muista tärkeistä siirteen vaurioiden syistä, kuten CMV-interstitiaalinen nefriitti, subkliinisen pyelonefriitti ja BK-polyomavirusnefriitti. Jatkuva virtsan CXCL10-arvon nousu merkitsee ratkaisematonta akuuttia tulehdusta, kuten hoitamatonta tai jatkuvaa subkliinistä akuuttia hyljintää, ja se liittyy krooniseen arpeutumiseen ja etenevään munuaisten vajaatoimintaan. Huolimatta runsaasta todisteesta, CXCL10-testausta ei ole vielä muutettu rutiinikäytännöksi, koska ei ole tehty tutkimuksia, jotka osoittaisivat kliinistä tehokkuutta tulosten parantamiseksi.

Tällä ehdotuksella testataan lopullisen kliinisen tutkimuksen toteutettavuutta elinsiirtolapsilla. Lopullisen kliinisen tutkimuksen tavoitteena on määrittää, vähentääkö sarjavirtsan CXCL10-seuranta allograftin epäonnistumisen ilmaantuvuutta ja vakavuutta. Se on prospektiivinen, monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus, jossa interventio on CXCL10:n virtsan sarjaseuranta yhdessä rutiininomaisen kliinisen testauksen kanssa 1–3 kuukauden välein, ja testituloksia käytetään ohjaamaan myöhempiä hoitopäätöksiä. Potilaat, jotka on satunnaistettu kontrolliin, saavat normaalin hoidon seurannan ja virtsanäytteiden biopankkia myöhempää analyysiä varten. Ensisijainen tulos on ero munuaisten toiminnan suhteellisessa heikkenemisessä (lähtötasosta) 2 vuoden seurannan jälkeen. Se kerää myös alustavia tietoja sytokiinien CXCL9 ja IL-6 validiteetista, jotta se voidaan sisällyttää lopulliseen tutkimukseen.

Tämä pilottitutkimussuunnitelma on prospektiivinen, monikeskus, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus lopullisen kliinisen tutkimuksen toteutettavuudesta ja hyväksyttävyydestä. Siinä noudatetaan samoja menettelyjä kuin lopullisessa kokeessa; ensisijaisena tavoitteena on kuitenkin osoittaa, että logistiset ja rekrytointivaatimukset voidaan täyttää, sekä kerätä taloudellisia tietoja optimaalisen testausmenettelyn (paikallinen vs. keskus) pohjalta. Pilotti ottaa mukaan 60 yleistä munuaisensiirron saajaa, jotka ovat yli 6 kuukautta siirrosta.

Tämän pilottikokeen tavoitteena on arvioida lopullisen kokeilun toteutettavuus:

1. Osoita kykyä rekrytoida, satunnaistaa ja pitää 60 osallistujaa
2. Tunnista ja ratkaise haasteet tutkimusprotokollan suorittamisessa koskien näytteenottoa, CXCL10-testausta ja pakollisten koeprotokollien noudattamista
3. Paikallisten vs. tarvittavien kustannusten ja logististen tukien vertailu. Keskitetyt CXCL10-testausvaihtoehdot