認知症の検出における動的光散乱眼球測定 (DLS)

1. 研究の種類

   これは、認知症と診断された患者と診断されていない患者の間で測定値に量的な違いがあるかどうかを判断するために、患者の目から非侵襲的な測定を行う人体臨床研究です。

   この研究は連邦政府の資金提供を受けておらず、連邦政府の監督も受けていません。

2. 研究の目的と目的

   研究の目的は、レーザー光散乱分光法としても知られる動的光散乱分光法、または非侵襲的定量技術である光子相関分光法が認知症の診断に有用かどうかを判断することです。 目的は、どのタイプの認知症をどの段階で最も効果的に検出できるかを判断することです。

3. 研究の背景

研究の理論的根拠

認知症は罹患率と死亡率の一般的な原因です。 これは、日常生活活動に影響を与える精神的能力と記憶の喪失を引き起こす脳の物理的変化によって引き起こされます。 認知症の種類には、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、混合型認知症、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群などが含まれます。

アルツハイマー病は、症状が現れる前に始まるゆっくりと進行する脳疾患で、認知症症例の約 60 ～ 80% を占めます。 最終的な診断は、神経細胞の損傷と死を伴うタンパク質断片ベータアミロイド斑とタンパク質タウのねじれた鎖（もつれ）の発見により死後に行われます。

以前は脳卒中後または多発梗塞性認知症として知られていた血管性認知症は、認知症症例の約 10% でのみ診断されます。 大脳皮質におけるレビー小体型の発生は認知症を引き起こす可能性があります。 凝集パターンの種類は、レビー小体型認知症またはパーキンソン病を示す可能性があります。

複数の認知症原因の異常が脳内で同時に発生し、混合型認知症を引き起こすことがあります。 パーキンソン病では、α-シヌクレインの塊が一般に黒質と呼ばれる脳の深部に発生し、ドーパミンの生成に影響を与えると考えられています。

正常圧水頭症では、脳内の体液の異常な増加が認知症を引き起こします。 これは、過剰な体液を排出するために脳にシャントを設置することによって修正される場合があります。 前頭側頭型認知症のすべての症例に見られる、明確に区別できる顕微鏡的異常はありません。

クロイツフェルト・ヤコブ病（狂牛病）は、プリオンの感染によって引き起こされます。 ハンチントン病は、染色体 4 上の欠陥のある遺伝子によって引き起こされます。ビタミン B-1 欠乏症 (チアミン) は、一般にアルコール依存症によって引き起こされ、ウェルニッケ コルサコフ症候群の原因となります。

クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、ハンチントン病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群に見られるように、認知症の病因が存在しない場合、本当の診断は通常、患者が亡くなった後に病理学的に行われます。

過去 15 年間に、アルツハイマー病の治療薬に関する 500 件を超える臨床試験が国立衛生研究所の Web サイト、clinicaltrials.gov に登録されています。 結果が報告された試験の失敗率はほぼ 100% です。 ほとんどの試験は通常 1.5 ～ 3 年間続きますが、治療介入の有効性に応じて、効果を検出するには研究期間が 5 ～ 10 年間必要になると推定されています。

したがって、必要とされているのは、症状が発現する前にこれらの状態の始まりまたは早期発症を検出できる、高感度で定量的な技術です。

網膜は目の中に見え、10 の組織層で構成されています。 網膜の神経線維層は脳の延長です。 神経損傷をまだ可逆的な可能性がある段階で顕微鏡レベルで早期に検出することは、潜在的な治療法を開発するための前提条件です。 治療の有効性を早期に検出することで、より適切で効果的な治療が可能になります。

アルツハイマー病患者では、眼球干渉断層撮影法（OCT）画像や黄斑および乳頭周囲領域の測定により、網膜神経線維層と網膜神経節細胞層が薄くなっていることが証明されています。 これは組織病理学的データと一致しています。 網膜内部の薄化は疾患の重症度と相関しています。 これは網膜内のアミロイドベータの存在に関連している可能性があります。

網膜内部の薄化は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などの他の神経変性疾患でも見られます。

アルツハイマー病で見られる網膜内側の薄化と比較して、前頭側頭変性症では光受容体の薄化または網膜外側の薄化が見られます。 最初に前頭側頭変性症と診断された患者の約 30% が、その後の解剖でアルツハイマー病と診断されます。

動的光散乱 (DLS) は、熱ランダム運動 (ブラウン運動) に起因する散乱光強度の変動を測定します。 これは、ウサギの白内障の発症を予測し、人間の白内障形成と糖尿病の発症を検出するために使用されています。 この結果は、微妙な変化を分子レベルで非侵襲的に定量するための DLS の有用性を実証しました。

網膜測定を行うための概念実証機器が開発されました。 このシステムは、ANSI Z136.1 規格が推奨する最大許容露出を下回る光パワーを提供します。 5 秒間の測定に必要な最小限の光が使用されます。 検出システムは、標準的な臨床眼底カメラと接続されています。 強度変動は 5 秒間で平均され、キュムラント分析法を使用して結果の自己相関関数が分析されます。

17 人の患者がこの装置を使用して検査されましたが、通常の目の検査を受けた患者では、左目と右目の間に有意な差は見られませんでした。 さらに、6 か月にわたる結果には大きな違いはなく、再現性があることが実証されました。

標準的なイメージング技術で観察できるようになる前に、分子の変化を定量的かつ客観的に検出できるため、認知症などの網膜に影響を与える症状を持つ患者の早期発見とモニタリングが可能になります。

付録 A

DLS出版物

4. 参加者の選択

A. 包含基準と除外基準

含まれるもの:

研究の参加資格を得るには、患者は以下のことを行う必要があります。

1. 認知症の診断が文書化されているか、脳起源の神経学的症状がないこと。
2. 屈折異常または白内障を除き、眼科病歴がない。
3. 18 歳以上であること。
4. 医学的に安定していること。

制限：

1. すべての患者は、適切な眼科評価と検査を受けることができなければなりません。 これには、検査に協力する能力、十分に透明な媒体（角膜、水晶体、硝子体）、および十分な瞳孔拡張が含まれます。
2. 患者はインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
3. 医学的に安定していない患者、または健康に重大なリスクがある可能性のある患者は対象外となります。

4. 出産適齢期の女性は検査時に妊娠していてはなりません。

   B. 性別 – 制限なし。 出産適齢期の女性も対象ですが、治療時に妊娠していてはなりません。

   C. 人種/民族的出身 - 制限なし。

   D. 脆弱な集団 - 脆弱な集団は対象となりません。

   E. 年齢 - 18 歳未満の患者は登録できません。 18 歳以上の場合、年齢制限はありません。

   F. 登録予定の参加者の総数: 50 名 認知症と診断された患者 25 名 脳病変のない年齢に応じた患者 25 名

5. 研究デザイン / 方法 / 手順 A. 研究デザインの概要

   オフィスベースの学習です。 Eber博士またはその関係者から研究対象として紹介された患者は面接を受けます。 眼科の病歴が採取されます。 患者が研究に参加する資格がある場合、片目の薬理学的拡張手術を受けます。 拡張する目は患者が選択します。 散瞳に使用される標準的な点眼薬が使用されます。 約 10 ～ 15 分後、DLS 測定が実行されます。 テスト全体が完了するまでに 5 分かかると推定されます。 患者には、拡張は約 2 ～ 3 時間で消えると説明されます。

   B. 測定の実行

   動的光散乱 (DLS) デバイス - 患者は拡張されていない目で外部の光を見つめます。 標準的な市販の眼底カメラは、網膜に焦点を合わせます。 DLS ライトは眼底カメラと同焦点です。 DLS オペレーター (Dr. Weiss) ボタンを押すと、5 秒間の測定が行われます。

   C. 一般的な副作用

   この手順には、瞳孔を広げるための標準的な眼科薬の投与が含まれます。 これが閉塞隅角緑内障につながる可能性は非常に低いです。 これはありそうもないことであり、ワイス博士の眼科医としての 30 年以上のキャリアの中でも見たことがありません。

   D. データの収集と使用:

   患者は、自身の治療のため、および処置と結果に関する出版物、プレゼンテーション、または公的伝達のために自分の医療情報を使用することを許可します。 患者ケアに関する直接的でないコミュニケーションの場合、患者の名前と連絡先情報は機密として保持され、プライバシーを保護するために公開されません。 ただし、法律で要求された場合、州または連邦機関は氏名、データ、医療記録および情報へのアクセスを許可される場合があります。 研究のモニタリングに必要な場合、治験審査委員会にアクセスが許可されます。

6. 研究結果の分析 データは収集され、重要性について分析されます。 標準的な統計手法が使用されます。

   A. データの保管 データは紙のファイルに保管され、ワイス博士、そのスタッフ、同僚がアクセスできるようになります。 これは、他の医療ファイルと同様に通常の方法で、法律で定められた期間保管されます。

   B. データの機密保持 すべてのデータは、他の医療データや記録と同様に機密保持されます。

7. リスク/利益の評価 リスクと不快感は「最小限のリスク」とみなされます。 瞳孔の拡張は、標準的な眼科検査の正常な部分です。 測定光は、標準的な眼科検査で使用される光よりもはるかに弱いものです。

   A. 有害事象 有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) は、事象発生時にワイス博士によって管理されます。 有害事象は、患者に永久的な視力または健康の喪失を引き起こすリスクが高い処置に関連した事象として定義されます。 これらは文書化されてから 60 日以内に IRB に報告されます。 重篤な有害事象は、処置の結果として患者に生じる永久的な視力喪失または永久的な医学的傷害として定義され、文書化されてから 45 営業日以内に IRB に報告されます。

   B. 利益 この研究に参加する患者は、他の認知症患者の診断に役立つ可能性があること以外に、直接的な利益を受けることはありません。

8. 参加者の募集とインフォームド・コンセント A. 募集 募集については、Eber 医師のオフィスからのアナウンスを通じて、潜在的な患者に通知されます。 登録患者数が 50 名に達するまで募集を継続します。 強制は行われません。 研究に関する情報を提供する過程で、患者が IRB 承認のプロトコールに基づいて実施される臨床研究に参加することが伝えられます。

B. 研究期間 研究は治験審査委員会の承認日に開始され、50 人の患者が研究に募集されるまで継続されます。

C. インフォームド・コンセント/同意 「インフォームド・コンセント」を参照

付録 A

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