Dynamisk lysspredning Okulær måling ved påvisning av demens (DLS)

1. Type forskning

   Dette er en human klinisk studie som gjør en ikke-invasiv måling fra en pasients øye for å avgjøre om det er en kvantitativ forskjell i målinger mellom pasienter med og uten diagnosen demens.

   Denne forskningen er ikke føderalt finansiert eller underlagt føderalt tilsyn.

2. Hensikt og mål med studien

   Hensikten med studien er å finne ut om dynamisk lysspredningsspektroskopi, også kjent som laserlysspredningsspektroskopi, eller fotonkorrelasjonsspektroskopi, en ikke-invasiv kvantitativ teknikk, har nytte ved diagnostisering av demens. Målet er å finne ut hvilke typer demens og på hvilke stadier de kan oppdages mest effektivt.

3. Bakgrunn for studien

Studiebegrunnelse

Demens er en vanlig årsak til sykelighet og dødelighet. Det er forårsaket av fysiske endringer i hjernen som forårsaker tap av mentale evner og hukommelse som påvirker dagliglivets aktiviteter. Typene demens inkluderer: Alzheimers sykdom, Vaskulær demens, Demens med Lewy-kropper, Blandet demens, Parkinsons sykdom, Frontotemporal demens, Creutzfeldt-Jakob sykdom, Normaltrykkshydrocephalus, Huntingtons sykdom, Wernicke-Korsakoff syndrom, etc.

Alzheimers sykdom er en sakte progredierende hjernesykdom som begynner før symptomene dukker opp og utgjør omtrent 60 - 80 % av demenstilfellene. Definitiv diagnose stilles posthumt med oppdagelsen av proteinfragment beta-amyloid plakk og snoede tråder av proteinet tau (floker) med nervecelleskade og død.

Vaskulær demens, tidligere kjent som post-slag eller multi-infarkt demens, er utelukkende diagnostisert i omtrent 10 % av demenstilfellene. Utviklingen av Lewy-legemer i hjernebarken kan forårsake demens. Typen aggregert mønster kan tyde på demens med Lewy-kropper eller Parkinsons sykdom.

Abnormiteter av mer enn én demensårsak kan oppstå samtidig i hjernen og forårsake en blandet demens. Ved Parkinsons sykdom forekommer alfa-synukleinklumpene vanligvis i et dypt område av hjernen kalt substantia nigra og antas å påvirke produksjonen av dopamin.

Ved Normal Pressure Hydrocephalus fører en unormal økning av væske i hjernen til demens. Dette kan noen ganger korrigeres ved å plassere en shunt i hjernen for å drenere overflødig væske. Det er ingen klare skillende mikroskopiske abnormiteter sett i alle tilfeller av frontotemporal demens.

Creutzfeldt-Jakobs sykdom (kugalskap) er forårsaket av en infeksjon med en prion. Huntingtons sykdom er forårsaket av et defekt gen på kromosom 4. Vitamin B-1-mangel (tiamin), vanligvis forårsaket av alkoholisme, er årsaken til Wernicke-Korsakoff syndrom.

I fravær av demensetiologi, som sett ved Creutzfeldt-Jakob sykdom, normaltrykkshydrocephalus, Huntingtons sykdom, Wernicke-Korsakoff syndrom, stilles den sanne diagnosen vanligvis patologisk etter at pasienten har utløpt.

I løpet av de siste 15 årene har det vært mer enn 500 kliniske studier av terapeutiske midler for Alzheimers sykdom registrert på nettstedet til National Institute of Health, clinicaltrials.gov. For de forsøkene med rapporterte resultater har feilraten vært nesten 100 %. Selv om de fleste studier vanligvis varer i 1,5 til 3 år, har det blitt anslått at, avhengig av effekten av den terapeutiske intervensjonen, må studievarigheten være 5-10 år for å oppdage en effekt.

Derfor er det nødvendig med en sensitiv, kvantitativ teknikk som kan oppdage begynnelsen eller tidlig debut av disse tilstandene før utviklingen av symptomer.

Netthinnen er synlig i øyet og består av 10 histologiske lag. Nervefiberlaget i netthinnen er en forlengelse av hjernen. Tidlig påvisning av nevrologisk skade på mikroskopisk nivå når den fortsatt er potensielt reversibel er en forutsetning for utvikling av potensielle kurer. Tidlig oppdagelse av effektiviteten av behandlingen gir bedre og mer effektive behandlinger.

Det er påvist at pasienter med Alzheimers sykdom har tynning av retinal nervefiberlag og retinal ganglioncellelag ved okular koherenstomografi (OCT) bilder og målinger tatt gjennom makula og peripapillære områder. Dette samsvarer med histopatologiske data. Tynning av indre retina har vært korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad. Dette kan være relatert til tilstedeværelsen av amyloid-beta i netthinnen.

Indre retinal tynning er funnet ved andre nevrodegenerative sykdommer, inkludert multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, demens med Lewy-kropper og multippel systematrofi.

Sammenlignet med den indre retinale tynningen sett ved Alzheimers sykdom, er det funnet tynning av fotoreseptoren eller ytre retina-fortynning ved frontotemporal degenerasjon. Omtrent 30 % av pasientene som opprinnelig ble diagnostisert med frontotemporal degenerasjon, blir senere diagnostisert med Alzheimers sykdom ved obduksjon.

Dynamisk lysspredning (DLS) måler svingningene i spredt lysintensitet som følge av termisk tilfeldig bevegelse (brownsk bevegelse). Det har blitt brukt til å forutsi utviklingen av grå stær hos kaniner, og oppdage utviklingen av grå stær og diabetes mellitus hos mennesker. Resultatene demonstrerte nytten av DLS til ikke-invasivt kvantifisere subtile endringer på molekylært nivå.

Et proof-of-concept-instrument for å gjøre netthinnemålinger er utviklet. Systemet gir optisk effekt under maksimalt tillatt eksponering anbefalt av ANSI Z136.1-standarden. Den minimale mengden lys som er nødvendig for å gjøre en 5 sekunders måling brukes. Deteksjonssystemet er koblet til et standard klinisk funduskamera. Intensitetsfluktuasjonene beregnes i gjennomsnitt over 5 sekunder, og kumulantanalysemetoden brukes til å analysere den resulterende autokorrelasjonsfunksjonen.

17 pasienter ble testet med denne enheten og det ble ikke sett noen signifikant forskjell mellom venstre og høyre øye hos pasienter med normale øyeundersøkelser. I tillegg var resultatene, tatt over en 6-måneders tidsperiode, ikke signifikant forskjellige, noe som viser reproduserbarhet.

Evnen til å kvantitativt og objektivt oppdage molekylære endringer, før de blir observerbare med standard bildeteknikker, tillater tidlig oppdagelse og overvåking av pasienter med tilstander som påvirker netthinnen, som demens.

Vedlegg A

DLS-publikasjoner

4. Deltakervalg

A. Inkluderings- og eksklusjonskriterier

Inkludering:

For å være kvalifisert for studien må pasienter:

1. Har enten en dokumentert diagnose av demens eller ingen nevrologisk tilstand av cerebral opprinnelse.
2. Har ingen oftalmisk historie med patologi, bortsett fra brytningsfeil eller katarakt.
3. Være over 18 år.
4. Vær medisinsk stabil.

Begrensninger:

1. Alle pasienter må være i stand til en adekvat oftalmisk evaluering og testing. Dette inkluderer evnen til å samarbeide med undersøkelsen, tilstrekkelig klare medier (hornhinne, linse, glasslegeme) og tilstrekkelig pupilledilasjon.
2. Pasienter må være i stand til å gi informert samtykke.
3. Pasienter som ikke er medisinsk stabile eller som kan være i betydelig risiko for helsen, vil ikke være kvalifisert.

4. Kvinner i fertil alder skal ikke være gravide på undersøkelsestidspunktet.

   B. Kjønn - ingen begrensninger. Kvinner i fertil alder er kvalifisert, men må ikke være gravide på behandlingstidspunktet.

   C. Rase/etnisk opprinnelse- ingen restriksjoner.

   D. Sårbare populasjoner - ingen sårbare populasjoner vil være kvalifisert.

   E. Alder - ingen pasienter under 18 år skal registreres. For de 18 år og eldre vil det ikke være noen aldersbegrensninger.

   F. Totalt antall deltakere som skal registreres: 50 25 pasienter diagnostisert med demens 25 alderstilpassede pasienter uten cerebral patologi

5. STUDIEDESIGN / METODE / PROSEDYRER A. Sammendrag av forskningsdesign

   Dette er en kontorbasert studie. Pasienter henvist av Dr. Eber, eller medarbeidere, for studieinkludering vil bli intervjuet. En oftalmisk anamnese vil bli tatt. Hvis pasienten er kvalifisert for studiedeltakelse, vil de gjennomgå farmakologisk utvidelse av det ene øyet. Det utvidede øyet vil bli valgt av pasienten. Standard oftalmiske dråper brukt for mydriasis vil bli brukt. Etter ca. 10 - 15 minutter vil en DLS-måling bli utført. Det er beregnet at hele testen vil ta 5 minutter å gjennomføre. Pasienten vil bli instruert om at dilatasjonen vil avta i løpet av ca. 2 - 3 timer.

   B. Utførelse av målinger

   Dynamisk lysspredning (DLS)-enhet - Pasienten fikserer med det udilte øyet ved et eksternt lys. Et standard, kommersielt tilgjengelig funduskamera er fokusert på netthinnen. DLS-lyset er parfokalt med funduskameraet. DLS-operatøren (Dr. Weiss) trykker på en knapp og en 5 sekunders varighetsmåling utføres.

   C. Generelle bivirkninger

   Prosedyren inkluderer administrering av standard oftalmiske medisiner for å utvide pupillen. Det er en svært liten sjanse for at dette kan føre til en vinkellukkende glaukom. Dette er usannsynlig og har ikke blitt sett i Dr. Weiss' mer enn 30 år lange karriere som øyelege.

   D. Innsamling og bruk av data:

   Pasienter gir tillatelse til bruk av sin medisinske informasjon til egen pleie og for enhver publisering, presentasjon eller offentlig kommunikasjon om prosedyren og resultatene. I tilfelle av ikke-direkte pasientbehandlingskommunikasjon, vil pasientens navn og kontaktinformasjon holdes konfidensielt og ikke frigis for å beskytte personvernet. Hvis loven krever det, kan imidlertid statlige eller føderale byråer gis tilgang til fullt navn, data, medisinske journaler og informasjon. Tilgang vil bli gitt til Institutional Review Board som de trenger for å overvåke studien.

6. Analyse av studieresultater Data vil bli samlet inn og analysert for betydning. Standard statistisk metodikk vil bli brukt.

   A. Lagring av data Data vil bli lagret i papirfiler og vil være tilgjengelig for Dr. Weiss, hans ansatte og medarbeidere. Dette vil bli oppbevart på vanlig måte som andre medisinske filer og i det tidsrommet som er påkrevd i henhold til loven.

   B. Konfidensialitet av data Alle data vil bli opprettholdt på en konfidensiell måte lik andre medisinske data og journaler.

7. Risiko/nyttevurdering Risiko og ubehag regnes som "Minimal risiko". Pupilledilasjon er en normal del av standard øyeundersøkelse. Målelyset er mye svakere enn de lysene som brukes i en standard øyeundersøkelse.

   A. Uønskede hendelser Eventuelle uønskede hendelser (AE) eller alvorlige bivirkninger (SAE) vil bli administrert av Dr. Weiss på tidspunktet for hendelsen. En uønsket hendelse vil bli definert som en hendelse knyttet til prosedyren som har høy risiko for å forårsake permanent tap av syn eller helse for pasienten. Disse vil bli rapportert til IRB innen 60 dager etter dokumentasjon. En alvorlig uønsket hendelse er definert som permanent synstap eller en permanent medisinsk skade på pasienten som følge av prosedyren og vil bli rapportert til IRB innen 45 virkedager etter dokumentasjonen.

   B. Fordeler Pasienter som deltar i denne studien vil ikke motta noen direkte fordeler annet enn å muligens hjelpe til med å diagnostisere andre pasienter med demens.

8. Rekruttering av deltakere og informert samtykke A. Rekruttering Rekruttering vil bli gjort oppmerksom på potensielle pasienter gjennom kunngjøringer fra Dr. Ebers kontor. Rekrutteringen vil fortsette inntil 50 pasienter er påmeldt. Ingen tvang vil bli brukt. I løpet av å gi informasjon om studien, vil det bli kommunisert at pasienter vil delta i en klinisk studie utført under en IRB-godkjent protokoll.

B. Studiens lengde Studien vil begynne på datoen for IRB-godkjenning og fortsette inntil 50 pasienter er rekruttert til studien.

C. Informert samtykke / samtykke Se Informert samtykke

Vedlegg A

1. Weiss JN. Laserlysspredning av in vivo menneskelinser. Am J. Ophthalmol. (Brev til redaktøren) 1982; 94:683.
2. Weiss JN. Laserapparat sett på som hjelp til tidlig oppdagelse av grå stær. Oftalmol Times. (Intervju) 1982; 1. desember: 1.
3. Weiss JN. Ny laserteknikk oppdager øyesykdom, Joslin Diabetes Center nyhetsbrev. 1983; 11, 4:8.
4. Weiss JN, Rand LI, Gleason RE, Soeldner JS. Laserlysspredningsspektroskopi av in vivo menneskelinser. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984; 25:594-598.
5. Nishio I, Weiss JN, Tanaka T, Clark JI, Giblin FJ, Reddy VN, Benedek GB. In vivo observasjon av linseproteindiffusivitet i normale og røntgenbestrålte kaninlinser. Exp Eye Res. 1984; 39;61-68.
6. Bursell SE, Weiss JN, Eichold BH. Diagnostisk laserlysspredningsspektroskopi for menneskelige øyne. Proceedings of the International Congress on the Applications of Laser and Electro-optics. 1984; 43:61-67.
7. Weiss JN, Bursell SE, Gleason RE, Eichold BH. Fotonkorrelasjonsspektroskopi av in vivo menneskelig hornhinne. Hornhinne. 5(1):19-24, 1986.
8. Bursell SE, Baker RS, Weiss JN, Haughton JF, Rand LI. Klinisk fotonkorrelasjonsspektroskopi-evaluering av humane diabetiske linser. Exp. Eye Res. 49:241-58, 1989.
9. Bursell SE, Karalekas DP, Craig MS. Effekten av akutte endringer i blodsukker på linser hos diabetiske og ikke-diabetikere ved bruk av kvasi-elastisk lysspredningsspektroskopi. Nåværende øyeforskning. 8:821-834, 1989. Bursell SE, Weiss JN, Karalekas DP, Craig MS. Korreksjonsvarsel - Aktuell øyeforskning. 11(5):479, 1992.
10. Weiss JN, Brev til redaktøren - DLS Technology Origins. Gjennomgang av Oftalmologi. 16;12:11-12, 2009.
11. Weiss JN, dynamisk lysspredningsteknikk viser potensiale for å måle effekter av AMD-behandling. Ocular Surgery News, Retinal Edition. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Dynamic Light Scattering Spectroscopy of the Retina - En ikke-invasiv kvantitativ teknikk for objektivt å dokumentere visuell forbedring etter okulær stamcellebehandling. Stamcelleundersøkelse. 2019;6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.