Medição ocular de dispersão dinâmica de luz na detecção de demência (DLS)

1. Tipo de pesquisa

   Este é um estudo clínico humano que faz uma medição não invasiva do olho de um paciente para determinar se há uma diferença quantitativa nas medições entre pacientes com e sem diagnóstico de demência.

   Esta pesquisa não é financiada pelo governo federal nem está sujeita à supervisão federal.

2. Finalidade e Objetivo do Estudo

   O objetivo do estudo é determinar se a espectroscopia dinâmica de dispersão de luz, também conhecida como espectroscopia de dispersão de luz laser, ou espectroscopia de correlação de fótons, uma técnica quantitativa não invasiva, tem utilidade no diagnóstico de demência. O objectivo é determinar que tipos de demência e em que fases podem ser detectadas de forma mais eficaz.

3. Antecedentes do Estudo

Justificativa do estudo

A demência é uma causa comum de morbidade e mortalidade. É causada por alterações físicas no cérebro que causam a perda de habilidades mentais e de memória que afetam as atividades da vida diária. Os tipos de demência incluem: doença de Alzheimer, demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência mista, doença de Parkinson, demência frontotemporal, doença de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de pressão normal, doença de Huntington, síndrome de Wernicke-Korsakoff, etc.

A doença de Alzheimer é uma doença cerebral lentamente progressiva que começa antes do aparecimento dos sintomas e é responsável por aproximadamente 60-80% dos casos de demência. O diagnóstico definitivo é feito postumamente com a descoberta de placas beta-amilóides de fragmentos de proteína e fios torcidos da proteína tau (emaranhados) com danos às células nervosas e morte.

A demência vascular, anteriormente conhecida como demência pós-AVC ou multi-infarto, é diagnosticada apenas em aproximadamente 10% dos casos de demência. O desenvolvimento de corpos de Lewy no córtex cerebral pode causar demência. O tipo de padrão agregado pode ser indicativo de Demência com corpos de Lewy ou de doença de Parkinson.

Anormalidades de mais de uma causa de demência podem ocorrer simultaneamente no cérebro, causando uma demência mista. Na doença de Parkinson, os aglomerados de alfa-sinucleína geralmente ocorrem em uma área profunda do cérebro chamada substância negra e acredita-se que afetem a produção de dopamina.

Na hidrocefalia de pressão normal, um aumento anormal de líquido no cérebro leva à demência. Às vezes, isso pode ser corrigido pela colocação de um shunt no cérebro para drenar o excesso de líquido. Não há anormalidades microscópicas distintivas definidas observadas em todos os casos de demência frontotemporal.

A doença de Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca) é causada por uma infecção por um príon. A doença de Huntington é causada por um gene defeituoso no cromossomo 4. A deficiência de vitamina B-1 (tiamina), geralmente causada pelo alcoolismo, é a causa da síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Na ausência de etiologia de demência, como observado na doença de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de pressão normal, doença de Huntington, síndrome de Wernicke-Korsakoff, o verdadeiro diagnóstico geralmente é feito patologicamente, após a morte do paciente.

Durante os últimos 15 anos, foram realizados mais de 500 ensaios clínicos de agentes terapêuticos para a doença de Alzheimer registados no website do Instituto Nacional de Saúde, clinictrials.gov. Para os ensaios com resultados relatados, a taxa de falha foi de quase 100%. Embora a maioria dos ensaios dure normalmente de 1,5 a 3 anos, estima-se que, dependendo da eficácia da intervenção terapêutica, a duração do estudo precisaria ser de 5 a 10 anos para detectar um efeito.

Portanto, o que é necessário é uma técnica sensível e quantitativa que possa detectar o início ou início precoce dessas condições antes do desenvolvimento dos sintomas.

A retina é visível dentro do olho e é composta por 10 camadas histológicas. A camada de fibras nervosas da retina é uma extensão do cérebro. A detecção precoce de danos neurológicos a nível microscópico, quando ainda é potencialmente reversível, é um pré-requisito para o desenvolvimento de potenciais curas. A detecção precoce da eficácia do tratamento permite tratamentos melhores e mais eficazes.

Foi demonstrado que pacientes com doença de Alzheimer apresentam adelgaçamento da camada de fibras nervosas da retina e da camada de células ganglionares da retina por imagens de tomografia de coerência ocular (OCT) e medições realizadas através da mácula e áreas peripapilares. Isto é consistente com os dados histopatológicos. O afinamento da retina interna foi correlacionado com a gravidade da doença. Isso pode estar relacionado à presença de beta-amilóide na retina.

O afinamento da retina interna foi encontrado em outras doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, demência com corpos de Lewy e atrofia de múltiplos sistemas.

Em comparação com o afinamento interno da retina observado na doença de Alzheimer, foi encontrado afinamento do fotorreceptor ou afinamento externo da retina na degeneração frontotemporal. Aproximadamente 30% dos pacientes inicialmente diagnosticados com degeneração frontotemporal são posteriormente diagnosticados com doença de Alzheimer na autópsia.

O espalhamento dinâmico de luz (DLS) mede as flutuações da intensidade da luz espalhada resultantes do movimento térmico aleatório (movimento browniano). Tem sido utilizado para prever o desenvolvimento de catarata em coelhos e detectar o desenvolvimento da formação de catarata e de diabetes mellitus em humanos. Os resultados demonstraram a utilidade do DLS para quantificar de forma não invasiva mudanças sutis no nível molecular.

Um instrumento de prova de conceito para fazer medições da retina foi desenvolvido. O sistema fornece potência óptica abaixo da exposição máxima permitida recomendada pela norma ANSI Z136.1. É usada a quantidade mínima de luz necessária para fazer uma medição de 5 segundos. O sistema de detecção faz interface com uma câmera de fundo de olho clínica padrão. As flutuações de intensidade são calculadas em média ao longo de 5 segundos e o método de análise cumulante é usado para analisar a função de autocorrelação resultante.

17 pacientes foram testados usando este dispositivo e nenhuma diferença significativa foi observada entre o olho esquerdo e o direito em pacientes com exames oftalmológicos normais. Além disso, os resultados obtidos ao longo de um período de 6 meses não foram significativamente diferentes, demonstrando reprodutibilidade.

A capacidade de detectar quantitativamente e objetivamente alterações moleculares, antes que se tornem observáveis ​​por técnicas de imagem padrão, permite a detecção precoce e o monitoramento de pacientes com condições que afetam a retina, como a demência.

Apêndice A

Publicações DLS

4. Seleção dos Participantes

A. Critérios de inclusão e exclusão

Inclusão:

Para serem elegíveis para o estudo, os pacientes devem:

1. Ter um diagnóstico documentado de demência ou nenhuma condição neurológica de origem cerebral.
2. Não ter histórico oftalmológico de patologia, exceto erro refrativo ou catarata.
3. Ter mais de 18 anos.
4. Estar clinicamente estável.

Restrições:

1. Todos os pacientes devem ser capazes de uma avaliação e testes oftalmológicos adequados. Isso inclui a capacidade de cooperar com o exame, meios suficientemente claros (córnea, cristalino, vítreo) e dilatação pupilar suficiente.
2. Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado.
3. Pacientes que não estejam clinicamente estáveis ​​ou que possam estar em risco significativo para sua saúde não serão elegíveis.

4. Mulheres em idade fértil não devem estar grávidas no momento do exame.

   B. Género – sem restrições. Mulheres em idade fértil são elegíveis, mas não devem estar grávidas no momento do tratamento.

   C. Origem racial/étnica – sem restrições.

   D. Populações vulneráveis ​​– nenhuma população vulnerável será elegível.

   E. Idade - nenhum paciente com menos de 18 anos deve ser inscrito. Para maiores de 18 anos não haverá restrições de idade.

   F. Número total de participantes a serem inscritos: 50 25 pacientes com diagnóstico de demência 25 pacientes da mesma idade sem patologia cerebral

5. DESENHO DE ESTUDO / MÉTODO / PROCEDIMENTOS A. Resumo do Desenho de Pesquisa

   Este é um estudo baseado em escritório. Pacientes encaminhados pelo Dr. Eber, ou associados, para inclusão no estudo serão entrevistados. Uma história oftalmológica será obtida. Se o paciente for elegível para participação no estudo, será submetido à dilatação farmacológica de um olho. O olho dilatado será escolhido pelo paciente. Serão utilizadas gotas oftálmicas padrão usadas para midríase. Após aproximadamente 10 a 15 minutos, uma medição DLS será realizada. Estima-se que todo o teste leve 5 minutos para ser concluído. O paciente será instruído de que o efeito da dilatação desaparecerá em aproximadamente 2 a 3 horas.

   B. Desempenho de Medições

   Dispositivo de dispersão dinâmica de luz (DLS) - O paciente fixa com o olho não dilatado em uma luz externa. Uma câmera de fundo de olho padrão, disponível comercialmente, foca na retina. A luz DLS é parfocal com a câmera de fundo. O operador DLS (Dr. Weiss) pressiona um botão e uma medição de duração de 5 segundos é feita.

   C. Efeitos colaterais gerais

   O procedimento inclui a administração de medicamentos oftálmicos padrão para dilatar a pupila. Há uma chance muito pequena de que isso possa levar a um glaucoma de ângulo fechado. Isto é improvável e não foi visto nos mais de 30 anos de carreira do Dr. Weiss como oftalmologista.

   D. Coleta e utilização de dados:

   Os pacientes dão permissão para o uso de suas informações médicas para seus próprios cuidados e para qualquer publicação, apresentação ou comunicação pública sobre o procedimento e resultados. No caso de comunicação não direta de atendimento ao paciente, o nome e as informações de contato do paciente serão mantidos em sigilo e não serão divulgados para proteger a privacidade. No entanto, se exigido por lei, as agências estaduais ou federais poderão ter acesso ao nome completo, dados, registros médicos e informações. O acesso será concedido ao Conselho de Revisão Institucional conforme necessário para o monitoramento do estudo.

6. Análise dos resultados do estudo Os dados serão coletados e analisados ​​quanto à significância. Metodologia estatística padrão será usada.

   A. Armazenamento de Dados Os dados serão armazenados em arquivos de papel e estarão acessíveis ao Dr. Weiss, sua equipe e associados. Este será mantido da maneira usual como outros arquivos médicos e pelo período de tempo exigido por lei.

   B. Confidencialidade dos Dados Todos os dados serão mantidos de forma confidencial, igual a outros dados e registros médicos.

7. Avaliação de Risco/Benefício Riscos e desconfortos são considerados “Risco Mínimo”. A dilatação pupilar é uma parte normal do exame oftalmológico padrão. A luz de medição é muito mais fraca do que as luzes usadas em um exame oftalmológico padrão.

   A. Eventos Adversos Quaisquer Eventos Adversos (EA) ou Eventos Adversos Graves (EAG) serão gerenciados pelo Dr. Weiss no momento do evento. Um Evento Adverso será definido como um evento relacionado ao procedimento que apresenta alto risco de causar perda permanente da visão ou da saúde do paciente. Estes serão comunicados ao IRB no prazo de 60 dias após a documentação. Um Evento Adverso Grave é definido como a perda permanente de visão ou uma lesão médica permanente ao paciente como resultado do procedimento e será relatado ao IRB dentro de 45 dias úteis após sua documentação.

   B. Benefícios Os pacientes participantes deste estudo não receberão nenhum benefício direto além de possivelmente ajudar a diagnosticar outros pacientes com demência.

8. Recrutamento de participantes e consentimento informado A. Recrutamento O recrutamento será levado ao conhecimento de pacientes em potencial por meio de anúncios feitos pelo consultório do Dr. Eber. O recrutamento continuará até que 50 pacientes sejam inscritos. Nenhuma coerção será usada. Durante o fornecimento de informações sobre o estudo, será comunicado que os pacientes participarão de um estudo clínico conduzido sob um protocolo aprovado pelo IRB.

B. Duração do estudo O estudo começará na data da aprovação do IRB e continuará até que 50 pacientes sejam recrutados para o estudo.

C. Consentimento Informado/Consentimento Ver Consentimento Informado

Apêndice A

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2. Weiss JN. Dispositivo a laser visto como auxílio na detecção precoce de catarata. Oftalmol Times. (Entrevista) 1982; 1:1 de dezembro.
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11. Weiss JN, Técnica de dispersão dinâmica de luz mostra potencial na medição dos efeitos do tratamento da DMRI. Notícias de cirurgia ocular, edição retinal. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Espectroscopia de Dispersão Dinâmica de Luz da Retina - Uma técnica quantitativa não invasiva para documentar objetivamente a melhora visual após tratamento com células-tronco oculares. Investigação em células-tronco. 2019;6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.