Dynamische lichtverstrooiende oogmeting bij de detectie van dementie (DLS)

1. Soort onderzoek

   Dit is een klinisch onderzoek bij mensen waarbij een niet-invasieve meting wordt gedaan aan het oog van een patiënt om te bepalen of er een kwantitatief verschil is in de metingen tussen patiënten met en zonder de diagnose dementie.

   Dit onderzoek wordt niet federaal gefinancierd en is ook niet onderworpen aan federaal toezicht.

2. Doel en doelstelling van de studie

   Het doel van het onderzoek is om te bepalen of dynamische lichtverstrooiingsspectroscopie, ook bekend als laserlichtverstrooiingsspectroscopie, of fotoncorrelatiespectroscopie, een niet-invasieve kwantitatieve techniek, bruikbaar is bij de diagnose van dementie. Het doel is om te bepalen welke vormen van dementie en in welke stadia deze het meest effectief kunnen worden opgespoord.

3. Achtergrond van de studie

Studie grondgedachte

Dementie is een veel voorkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Het wordt veroorzaakt door fysieke veranderingen in de hersenen die het verlies van mentale vermogens en geheugen veroorzaken die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloeden. De soorten dementie omvatten: de ziekte van Alzheimer, vasculaire dementie, dementie met Lewy bodies, gemengde dementie, de ziekte van Parkinson, frontotemporale dementie, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, normale drukhydrocephalus, de ziekte van Huntington, het syndroom van Wernicke-Korsakoff, enz.

De ziekte van Alzheimer is een langzaam progressieve hersenziekte die begint voordat de symptomen optreden en is verantwoordelijk voor ongeveer 60 - 80% van de gevallen van dementie. De definitieve diagnose wordt postuum gesteld met de ontdekking van eiwitfragmenten van bèta-amyloïde plaques en gedraaide strengen van het eiwit tau (klitten) met schade aan de zenuwcellen en de dood tot gevolg.

Vasculaire dementie, voorheen bekend als post-beroerte- of multi-infarctdementie, wordt uitsluitend bij ongeveer 10% van de gevallen van dementie gediagnosticeerd. De ontwikkeling van Lewy-lichaampjes in de hersenschors kan dementie veroorzaken. Het type aggregaatpatroon kan indicatief zijn voor dementie met Lewy bodies of voor de ziekte van Parkinson.

Afwijkingen van meer dan één dementieoorzaak kunnen tegelijkertijd in de hersenen voorkomen, waardoor een gemengde dementie ontstaat. Bij de ziekte van Parkinson komen de alfa-synucleïneklonters meestal voor in een diep deel van de hersenen, de substantia nigra, en er wordt aangenomen dat ze de productie van dopamine beïnvloeden.

Bij normale drukhydrocephalus leidt een abnormale toename van vocht in de hersenen tot dementie. Dit kan soms worden gecorrigeerd door het plaatsen van een shunt in de hersenen om het overtollige vocht af te voeren. Er zijn geen duidelijke onderscheidende microscopische afwijkingen waargenomen in alle gevallen van frontotemporale dementie.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (gekkekoeienziekte) wordt veroorzaakt door een infectie met een prion. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een defect gen op chromosoom 4. Vitamine B1-tekort (thiamine), meestal veroorzaakt door alcoholisme, is de oorzaak van het Wernicke-Korsakoff-syndroom.

Bij afwezigheid van een etiologie van dementie, zoals gezien bij de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, Normal Pressure Hydrocephalus, de ziekte van Huntington en het Wernicke-Korsakoff-syndroom, wordt de echte diagnose doorgaans pathologisch gesteld, nadat de patiënt is overleden.

Gedurende de afgelopen 15 jaar zijn er meer dan 500 klinische onderzoeken met therapeutische middelen voor de ziekte van Alzheimer geregistreerd op de website van het National Institute of Health,clinicaltrials.gov. Voor de onderzoeken met gerapporteerde resultaten was het mislukkingspercentage bijna 100%. Hoewel de meeste onderzoeken doorgaans 1,5 tot 3 jaar duren, wordt geschat dat, afhankelijk van de werkzaamheid van de therapeutische interventie, de onderzoeksduur 5 tot 10 jaar zou moeten duren om een ​​effect te detecteren.

Wat daarom nodig is, is een gevoelige, kwantitatieve techniek die het begin of het vroege begin van deze aandoeningen kan detecteren vóór de ontwikkeling van symptomen.

Het netvlies is zichtbaar in het oog en bestaat uit 10 histologische lagen. De zenuwvezellaag van het netvlies is een verlengstuk van de hersenen. De vroege detectie van neurologische schade op microscopisch niveau, terwijl deze nog potentieel omkeerbaar is, is een voorwaarde voor de ontwikkeling van mogelijke behandelingen. Het vroegtijdig opsporen van de effectiviteit van de behandeling maakt betere en effectievere behandelingen mogelijk.

Er is aangetoond dat bij patiënten met de ziekte van Alzheimer de retinale zenuwvezellaag en de retinale ganglioncellaag dunner worden door beelden van oculaire coherentietomografie (OCT) en metingen door de macula- en peripapillaire gebieden. Dit komt overeen met histopathologische gegevens. Het dunner worden van het binnenste netvlies is in verband gebracht met de ernst van de ziekte. Dit kan verband houden met de aanwezigheid van amyloïde-bèta in het netvlies.

Verdunning van het binnenste netvlies is aangetroffen bij andere neurodegeneratieve ziekten, waaronder multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose, dementie met Lewy bodies en meervoudige systeematrofie.

Vergeleken met de verdunning van het binnenste netvlies die wordt waargenomen bij de ziekte van Alzheimer, is bij frontotemporale degeneratie een dunner worden van de fotoreceptor of een dunner worden van het buitenste netvlies aangetroffen. Bij ongeveer 30% van de patiënten waarbij aanvankelijk frontotemporale degeneratie werd vastgesteld, wordt bij autopsie vervolgens de ziekte van Alzheimer vastgesteld.

Dynamic Light Scattering (DLS) meet de fluctuaties in de intensiteit van verstrooid licht als gevolg van thermische willekeurige beweging (Browniaanse beweging). Het is gebruikt om de ontwikkeling van cataract bij konijnen te voorspellen en de ontwikkeling van cataractvorming en van diabetes mellitus bij mensen te detecteren. De resultaten toonden het nut van DLS aan om op niet-invasieve wijze subtiele veranderingen op moleculair niveau te kwantificeren.

Er is een proof-of-concept-instrument ontwikkeld voor het doen van metingen aan het netvlies. Het systeem levert optisch vermogen onder de maximaal toegestane blootstelling, aanbevolen door de ANSI Z136.1-standaard. Er wordt gebruik gemaakt van de minimale hoeveelheid licht die nodig is om een ​​meting van 5 seconden uit te voeren. Het detectiesysteem is gekoppeld aan een standaard klinische funduscamera. De intensiteitsfluctuaties worden gemiddeld over 5 seconden en de cumulante analysemethode wordt gebruikt om de resulterende autocorrelatiefunctie te analyseren.

Er werden 17 patiënten getest met dit apparaat en er werd geen significant verschil waargenomen tussen het linker- en rechteroog bij patiënten met normaal oogonderzoek. Bovendien waren de resultaten over een periode van zes maanden niet significant verschillend, wat de reproduceerbaarheid aantoont.

Het vermogen om moleculaire veranderingen kwantitatief en objectief te detecteren, voordat ze waarneembaar worden door standaard beeldvormingstechnieken, maakt de vroege detectie en monitoring mogelijk van patiënten met aandoeningen die het netvlies aantasten, zoals dementie.

Bijlage A

DLS-publicaties

4. Selectie van deelnemers

A. Inclusie- en uitsluitingscriteria

Inclusie:

Om in aanmerking te komen voor het onderzoek moeten patiënten:

1. Een gedocumenteerde diagnose van dementie hebben of geen neurologische aandoening van cerebrale oorsprong hebben.
2. Heb geen oogheelkundige voorgeschiedenis van pathologie, behalve refractieafwijkingen of cataract.
3. Ouder zijn dan 18 jaar.
4. Medisch stabiel zijn.

Beperkingen:

1. Alle patiënten moeten in staat zijn tot een adequate oogheelkundige evaluatie en testen. Dit omvat de mogelijkheid om mee te werken aan het onderzoek, voldoende heldere media (hoornvlies, lens, glasvocht) en voldoende pupilverwijding.
2. Patiënten moeten in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven.
3. Patiënten die medisch niet stabiel zijn of die mogelijk een aanzienlijk risico voor hun gezondheid lopen, komen niet in aanmerking.

4. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen op het moment van het onderzoek niet zwanger zijn.

   B. Geslacht - geen beperkingen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd komen in aanmerking, maar mogen op het moment van de behandeling niet zwanger zijn.

   C. Raciale/etnische afkomst – geen beperkingen.

   D. Kwetsbare bevolkingsgroepen - kwetsbare bevolkingsgroepen komen niet in aanmerking.

   E. Leeftijd: er mogen geen patiënten jonger dan 18 jaar worden ingeschreven. Voor personen van 18 jaar en ouder gelden er geen leeftijdsbeperkingen.

   F. Totaal aantal deelnemers dat moet worden ingeschreven: 50 25 patiënten met de diagnose dementie 25 patiënten van dezelfde leeftijd zonder cerebrale pathologie

5. STUDIEONTWERP / METHODE / PROCEDURES A. Samenvatting van onderzoeksontwerp

   Het betreft een kantoorstudie. Patiënten die door Dr. Eber of medewerkers zijn doorverwezen voor deelname aan de studie, zullen worden geïnterviewd. Er zal een oogheelkundige anamnese worden afgenomen. Als de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, zal hij een farmacologische dilatatie van één oog ondergaan. Het verwijde oog wordt door de patiënt gekozen. Er zal gebruik worden gemaakt van standaard oogdruppels die voor mydriasis worden gebruikt. Na ongeveer 10 - 15 minuten wordt er een DLS-meting uitgevoerd. Er wordt geschat dat de hele test 5 minuten in beslag zal nemen. De patiënt krijgt de instructie dat de ontsluiting binnen ongeveer 2 tot 3 uur zal afnemen.

   B. Uitvoering van metingen

   Dynamic Light Scattering (DLS)-apparaat - De patiënt fixeert met zijn onverwijde oog op extern licht. Een standaard, in de handel verkrijgbare funduscamera is gericht op het netvlies. Het DLS-licht is parfocaal met de funduscamera. De DLS-operator (Dr. Weiss) drukt op een knop en er wordt een duurmeting van 5 seconden uitgevoerd.

   C. Algemene bijwerkingen

   De procedure omvat de toediening van standaard oogmedicijnen om de pupil te verwijden. Er is een zeer kleine kans dat dit leidt tot een hoekglaucoom. Dit is onwaarschijnlijk en is niet eerder voorgekomen in de ruim dertig jaar durende carrière van Dr. Weiss als oogarts.

   D. Verzameling en gebruik van gegevens:

   Patiënten geven toestemming voor gebruik van hun medische gegevens voor hun eigen zorg en voor eventuele publicatie, presentatie of publieke communicatie over de procedure en resultaten. In het geval van niet-directe communicatie over patiëntenzorg worden de naam en contactgegevens van de patiënt vertrouwelijk behandeld en niet vrijgegeven om de privacy te beschermen. Indien de wet dit vereist, kunnen staats- of federale instanties echter toegang krijgen tot de volledige naam, gegevens, medische dossiers en informatie. Er wordt toegang verleend aan de Institutional Review Board, voor zover deze dit nodig heeft voor het monitoren van het onderzoek.

6. Analyse van onderzoeksresultaten Gegevens zullen worden verzameld en op significantie worden geanalyseerd. Er zal gebruik worden gemaakt van standaard statistische methodologie.

   A. Opslag van gegevens Gegevens worden opgeslagen in papieren bestanden en zijn toegankelijk voor Dr. Weiss, zijn staf en medewerkers. Deze worden op de gebruikelijke wijze bewaard zoals andere medische dossiers en gedurende de wettelijk verplichte termijn.

   B. Vertrouwelijkheid van gegevens Alle gegevens worden op een vertrouwelijke manier bewaard, net als andere medische gegevens en dossiers.

7. Beoordeling van risico's en voordelen Risico's en ongemakken worden beschouwd als "minimaal risico". Pupilverwijding is een normaal onderdeel van standaard oogonderzoek. Het meetlicht is veel zwakker dan de lampen die bij een standaard oogonderzoek worden gebruikt.

   A. Bijwerkingen Eventuele bijwerkingen (AE) of ernstige bijwerkingen (SAE) worden op het moment van de gebeurtenis beheerd door Dr. Weiss. Een bijwerking wordt gedefinieerd als een gebeurtenis die verband houdt met de procedure en die een hoog risico met zich meebrengt om permanent verlies van het gezichtsvermogen of de gezondheid van de patiënt te veroorzaken. Deze zullen binnen 60 dagen na documentatie aan de IRB worden gerapporteerd. Een ernstige bijwerking wordt gedefinieerd als het permanente verlies van het gezichtsvermogen of een blijvend medisch letsel van de patiënt als gevolg van de procedure en wordt binnen 45 werkdagen na de documentatie ervan aan de IRB gemeld.

   B. Voordelen Patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, zullen geen andere directe voordelen ontvangen dan het mogelijk helpen bij het diagnosticeren van andere patiënten met dementie.

8. Werving van deelnemers en geïnformeerde toestemming A. Werving Werving zal onder de aandacht van potentiële patiënten worden gebracht via aankondigingen door het kantoor van Dr. Eber. De werving gaat door totdat er 50 patiënten zijn ingeschreven. Er zal geen dwang worden toegepast. Tijdens het verstrekken van informatie over het onderzoek zal worden meegedeeld dat patiënten zullen deelnemen aan een klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd volgens een door de IRB goedgekeurd protocol.

B. Duur van het onderzoek Het onderzoek begint op de datum van goedkeuring door de IRB en gaat door totdat 50 patiënten voor het onderzoek zijn gerecruteerd.

C. Geïnformeerde toestemming / Instemming Zie Geïnformeerde toestemming

Bijlage A

1. Weis JN. Laserlichtverstrooiing van in vivo menselijke lenzen. Ben J. Ophthalmol. (Brief aan de redacteur) 1982; 94:683.
2. Weis JN. Laserapparaat gezien als hulpmiddel bij vroege detectie van cataract. Ophthalmol-tijden. (interview) 1982; 1:1 december.
3. Weis JN. Nieuwe lasertechniek detecteert oogziekten, nieuwsbrief Joslin Diabetes Center. 1983; 11, 4:8.
4. Weiss JN, Rand LI, Gleason RE, Söldner JS. Laserlichtverstrooiende spectroscopie van in vivo menselijke lenzen. Investeer Ophthalmol Vis Sci. 1984; 25:594-598.
5. Nishio I, Weiss JN, Tanaka T, Clark JI, Giblin FJ, Reddy VN, Benedek GB. In vivo observatie van lenseiwitdiffusie in normale en röntgenbestraalde konijnenlenzen. Exp Oogres. 1984; 39;61-68.
6. Bursell SE, Weiss JN, Eichold BH. Diagnostische laserlichtverstrooiingsspectroscopie voor menselijke ogen. Proceedings van het Internationale Congres over de toepassingen van laser- en elektro-optica. 1984; 43:61-67.
7. Weiss JN, Bursell SE, Gleason RE, Eichold BH. Fotoncorrelatiespectroscopie van in vivo menselijk hoornvlies. Hoornvlies. 5(1):19-24, 1986.
8. Bursell SE, Baker RS, Weiss JN, Haughton JF, Rand LI. Klinische fotoncorrelatiespectroscopie-evaluatie van menselijke diabetische lenzen. Uitv. Oogonderzoek. 49: 241-58, 1989.
9. Bursell SE, Karalekas DP, Craig MS. Het effect van acute veranderingen in de bloedglucose op lenzen bij diabetische en niet-diabetische personen met behulp van quasi-elastische lichtverstrooiingsspectroscopie. Huidig ​​oogonderzoek. 8:821-834, 1989. Bursell SE, Weiss JN, Karalekas DP, Craig MS. Correctiebericht - Huidig ​​oogonderzoek. 11(5):479, 1992.
10. Weiss JN, Brief aan de redacteur - DLS Technology Origins. Herziening van Oogheelkunde. 16;12:11-12, 2009.
11. Weiss JN, dynamische lichtverstrooiingstechniek toont potentieel bij het meten van de effecten van AMD-behandeling. Nieuws over oogchirurgie, netvlieseditie. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Dynamische lichtverstrooiingsspectroscopie van het netvlies - Een niet-invasieve kwantitatieve techniek om de visuele verbetering na oculaire stamcelbehandeling objectief te documenteren. Stamcelonderzoek. 2019;6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.