Dynamické oční měření rozptylu světla při detekci demence (DLS)

1. Typ výzkumu

   Toto je klinická studie na lidech, která provádí neinvazivní měření z oka pacienta, aby se zjistilo, zda existuje kvantitativní rozdíl v měření mezi pacienty s diagnózou demence a bez ní.

   Tento výzkum není federálně financován ani nepodléhá federálnímu dohledu.

2. Účel a cíl studie

   Účelem studie je zjistit, zda má v diagnostice demence využití dynamická rozptylová spektroskopie, známá také jako laserová rozptylová spektroskopie, nebo fotonová korelační spektroskopie, neinvazivní kvantitativní technika. Cílem je určit, které typy demence a v jakých fázích je lze nejúčinněji detekovat.

3. Pozadí studie

Zdůvodnění studie

Demence je častou příčinou morbidity a mortality. Je to způsobeno fyzickými změnami v mozku, které způsobují ztrátu mentálních schopností a paměti, které ovlivňují aktivity každodenního života. Mezi typy demence patří: Alzheimerova choroba, Vaskulární demence, demence s Lewyho tělísky, smíšená demence, Parkinsonova choroba, frontotemporální demence, Creutzfeldt-Jakobova choroba, hydrocefalus normálního tlaku, Huntingtonova choroba, Wernicke-Korsakoffův syndrom atd.

Alzheimerova choroba je pomalu progredující onemocnění mozku začínající před objevením se symptomů a představuje přibližně 60 - 80 % případů demence. Definitivní diagnóza je provedena posmrtně s objevem proteinových fragmentů beta-amyloidních plaků a zkroucených vláken proteinu tau (spletenců) s poškozením a smrtí nervových buněk.

Cévní demence, dříve známá jako demence po mrtvici nebo multiinfarktová demence, je diagnostikována pouze u přibližně 10 % případů demence. Vývoj Lewyho tělísek v mozkové kůře může způsobit demenci. Typ agregovaného vzoru může ukazovat na demenci s Lewyho tělísky nebo na Parkinsonovu chorobu.

V mozku se mohou současně vyskytovat abnormality více než jedné příčiny demence způsobující smíšenou demenci. U Parkinsonovy choroby se shluky alfa-synukleinu obecně vyskytují v hluboké oblasti mozku zvané substantia nigra a předpokládá se, že ovlivňují produkci dopaminu.

U hydrocefalu s normálním tlakem vede abnormální nárůst tekutiny v mozku k demenci. To může být někdy korigováno umístěním zkratu do mozku, který odvede přebytečnou tekutinu. Neexistují žádné jednoznačné rozlišující mikroskopické abnormality pozorované ve všech případech frontotemporální demence.

Creutzfeldt-Jakobova choroba (nemoc šílených krav) je způsobena infekcí prionem. Huntingtonova choroba je způsobena defektním genem na chromozomu 4. Nedostatek vitaminu B-1 (thiamin), obecně způsobený alkoholismem, je příčinou Wernicke-Korsakoffova syndromu.

V nepřítomnosti etiologie demence, jak je vidět u Creutzfeldt-Jakobovy choroby, hydrocefalu s normálním tlakem, Huntingtonovy choroby, Wernicke-Korsakoffova syndromu, je skutečná diagnóza obecně stanovena patologicky poté, co pacient vypršel.

Během posledních 15 let bylo na webových stránkách National Institute of Health, Clinictrials.gov, zaregistrováno více než 500 klinických studií terapeutických činidel pro Alzheimerovu chorobu. U těchto studií s hlášenými výsledky byla míra selhání téměř 100 %. Ačkoli většina studií obvykle trvá 1,5 až 3 roky, odhaduje se, že v závislosti na účinnosti terapeutického zásahu by doba trvání studie měla trvat 5 až 10 let, aby byl účinek zjištěn.

Proto je zapotřebí citlivá, kvantitativní technika, která dokáže odhalit počátky nebo časný nástup těchto stavů ještě před rozvojem symptomů.

Sítnice je viditelná v oku a skládá se z 10 histologických vrstev. Vrstva nervových vláken sítnice je prodloužením mozku. Včasná detekce neurologického poškození na mikroskopické úrovni, kdy je ještě potenciálně reverzibilní, je předpokladem pro vývoj potenciálních léků. Včasné zjištění účinnosti léčby umožňuje lepší a účinnější léčbu.

Bylo prokázáno, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou dochází ke ztenčení vrstvy nervových vláken sítnice a vrstvy gangliových buněk sítnice pomocí snímků oční koherentní tomografie (OCT) a měření provedených přes makulu a peripapilární oblasti. To je v souladu s histopatologickými údaji. Ztenčení vnitřní sítnice koreluje se závažností onemocnění. To může souviset s přítomností amyloidu-beta v sítnici.

Ztenčení vnitřní sítnice bylo zjištěno u dalších neurodegenerativních onemocnění včetně roztroušené sklerózy, amyotrofické laterální sklerózy, demence s Lewyho tělísky a mnohočetné systémové atrofie.

Ve srovnání s vnitřním ztenčením sítnice pozorovaným u Alzheimerovy choroby bylo u frontotemporální degenerace zjištěno ztenčení fotoreceptoru nebo ztenčení vnější sítnice. Přibližně u 30 % pacientů s iniciálně diagnostikovanou frontotemporální degenerací je následně při pitvě diagnostikována Alzheimerova choroba.

Dynamický rozptyl světla (DLS) měří kolísání intenzity rozptýleného světla vyplývající z tepelného náhodného pohybu (Brownův pohyb). Byl použit k predikci vývoje šedého zákalu u králíků a detekci rozvoje tvorby šedého zákalu a diabetes mellitus u lidí. Výsledky prokázaly užitečnost DLS pro neinvazivní kvantifikaci jemných změn na molekulární úrovni.

Byl vyvinut proof-of-concept instrument pro provádění měření sítnice. Systém poskytuje optický výkon pod maximální přípustnou expozicí doporučenou standardem ANSI Z136.1. Je použito minimální množství světla potřebné k provedení 5 sekundového měření. Detekční systém je propojen se standardní klinickou fundus kamerou. Kolísání intenzity se zprůměruje za 5 sekund a k analýze výsledné autokorelační funkce se použije metoda kumulativní analýzy.

Pomocí tohoto zařízení bylo testováno 17 pacientů a u pacientů s normálním očním vyšetřením nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi levým a pravým okem. Kromě toho se výsledky za období 6 měsíců významně nelišily, což prokázalo reprodukovatelnost.

Schopnost kvantitativně a objektivně detekovat molekulární změny dříve, než se stanou pozorovatelnými standardními zobrazovacími technikami, umožňuje včasnou detekci a sledování pacientů se stavy postihujícími sítnici, jako je demence.

Dodatek A

DLS publikace

4. Výběr účastníka

A. Kritéria zahrnutí a vyloučení

Zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí:

1. Mít buď zdokumentovanou diagnózu demence, nebo žádný neurologický stav mozkového původu.
2. Nemají žádnou oftalmologickou anamnézu, kromě refrakční vady nebo katarakty.
3. Být starší 18 let.
4. Být zdravotně stabilní.

Omezení:

1. Všichni pacienti musí být schopni adekvátního oftalmologického vyšetření a testování. Patří sem schopnost spolupráce při vyšetření, dostatečně čirá média (rohovka, čočka, sklivec) a dostatečné rozšíření zornic.
2. Pacienti musí být schopni poskytnout informovaný souhlas.
3. Pacienti, kteří nejsou zdravotně stabilní nebo kteří mohou být významně ohroženi svým zdravím, nebudou způsobilí.

4. Ženy v plodném věku nesmějí být v době vyšetření těhotné.

   B. Pohlaví – bez omezení. Ženy v plodném věku jsou způsobilé, ale nesmí být těhotné v době léčby.

   C. Rasový/etnický původ – bez omezení.

   D. Zranitelné populace – nebudou způsobilé žádné zranitelné skupiny obyvatel.

   E. Věk – nebudou zařazováni žádní pacienti mladší 18 let. Pro osoby starší 18 let nebudou žádná věková omezení.

   F. Celkový počet účastníků, kteří mají být zapsáni: 50 25 pacientů s diagnózou demence 25 pacientů stejného věku bez cerebrální patologie

5. NÁVRH STUDIE / METODA / POSTUPY A. Souhrn návrhu výzkumu

   Jedná se o kancelářskou studii. S pacienty doporučenými Dr. Eberem nebo spolupracovníky k zařazení do studie budou provedeny rozhovory. Bude odebrána oční anamnéza. Pokud je pacient způsobilý pro účast ve studii, podstoupí farmakologickou dilataci jednoho oka. Rozšířené oko si vybere pacient. Používají se standardní oční kapky používané při mydriáze. Po přibližně 10 - 15 minutách bude provedeno měření DLS. Odhaduje se, že vyplnění celého testu zabere 5 minut. Pacient bude poučen, že dilatace odezní přibližně za 2 - 3 hodiny.

   B. Provádění měření

   Zařízení Dynamic Light Scattering (DLS) – Pacient fixuje svým neroztaženým okem vnější světlo. Standardní, komerčně dostupná fundus kamera je zaměřena na sítnici. Světlo DLS je parfokální s fundus kamerou. Operátor DLS (Dr. Weiss) stiskne tlačítko a provede se měření 5 sekund.

   C. Obecné vedlejší účinky

   Procedura zahrnuje podání standardních oftalmologických léků k rozšíření zornice. Je velmi malá pravděpodobnost, že to může vést k glaukomu s uzavřeným úhlem. To je nepravděpodobné a nebylo to vidět ve více než 30leté kariéře doktora Weisse jako očního lékaře.

   D. Shromažďování a používání údajů:

   Pacienti dávají svolení k použití svých lékařských informací pro vlastní péči a pro jakoukoli publikaci, prezentaci nebo veřejnou komunikaci o postupu a výsledcích. V případě nepřímé komunikace péče o pacienta budou jméno a kontaktní informace pacienta důvěrné a nebudou zveřejněny z důvodu ochrany soukromí. Pokud to však vyžaduje zákon, státní nebo federální úřady mohou získat přístup k celému jménu, údajům, lékařským záznamům a informacím. Přístup bude udělen institucionální revizní radě, jak to vyžaduje pro monitorování studie.

6. Analýza výsledků studie Data budou shromážděna a analyzována na významnost. Bude použita standardní statistická metodika.

   A. Ukládání dat Data budou uložena v papírových souborech a budou přístupná Dr. Weissovi, jeho zaměstnancům a spolupracovníkům. Tato bude vedena způsobem obvyklým jako ostatní zdravotní dokumentace a po zákonem požadovanou dobu.

   B. Důvěrnost údajů Všechna data budou uchovávána důvěrným způsobem stejně jako ostatní lékařské údaje a záznamy.

7. Posouzení rizika a přínosu Riziko a nepohodlí jsou považovány za „minimální riziko“. Rozšíření zornic je běžnou součástí standardního očního vyšetření. Měřicí světlo je mnohem slabší než světla používaná při standardním očním vyšetření.

   A. Nežádoucí příhody Veškeré nežádoucí příhody (AE) nebo závažné nežádoucí příhody (SAE) budou v době události řízeny Dr. Weissem. Nežádoucí příhoda bude definována jako příhoda související s výkonem, která má vysoké riziko způsobit trvalou ztrátu zraku nebo zdraví pacienta. Ty budou oznámeny IRB do 60 dnů od dokumentace. Závažná nežádoucí příhoda je definována jako trvalá ztráta zraku nebo trvalé zdravotní poranění pacienta v důsledku zákroku a bude nahlášena IRB do 45 pracovních dnů od jejich dokumentace.

   B. Přínosy Pacienti účastnící se této studie nezískají žádné přímé výhody kromě případné pomoci při diagnostikování jiných pacientů s demencí.

8. Nábor účastníků a informovaný souhlas A. Nábor Nábor bude upozorněn potenciální pacienty prostřednictvím oznámení z kanceláře Dr. Ebera. Nábor bude pokračovat, dokud nebude zapsáno 50 pacientů. Nebude použit žádný nátlak. V průběhu poskytování informací o studii bude sděleno, že se pacienti budou účastnit klinické studie prováděné podle protokolu schváleného IRB.

B. Délka studie Studie začne v den schválení IRB a bude pokračovat, dokud nebude pro studii přijato 50 pacientů.

C. Informovaný souhlas / Souhlas Viz Informovaný souhlas

Dodatek A

1. Weiss JN. Rozptyl laserového světla lidských čoček in vivo. Am J. Ophthalmol. (Dopis redaktorovi) 1982; 94:683.
2. Weiss JN. Laserové zařízení vnímáno jako pomůcka k včasné detekci šedého zákalu. Ophthalmol Times. (Rozhovor) 1982; prosince 1:1.
3. Weiss JN. Nová laserová technika detekuje oční onemocnění, zpravodaj Joslin Diabetes Center. 1983; 11, 4:8.
4. Weiss JN, Rand LI, Gleason RE, Soeldner JS. Laserová rozptylová spektroskopie lidských čoček in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984; 25:594-598.
5. Nishio I, Weiss JN, Tanaka T, Clark JI, Giblin FJ, Reddy VN, Benedek GB. In-vivo pozorování difuzivity proteinů čočky v normálních a rentgenově ozářených čočkách králíků. Exp Eye Res. 1984; 39;61-68.
6. Bursell SE, Weiss JN, Eichold BH. Diagnostická laserová spektroskopie rozptylu světla pro lidské oči. Sborník příspěvků z mezinárodního kongresu o aplikacích laseru a elektrooptiky. 1984; 43:61-67.
7. Weiss JN, Bursell SE, Gleason RE, Eichold BH. Fotonová korelační spektroskopie lidské rohovky in vivo. Rohovka. 5(1):19-24,1986.
8. Bursell SE, Baker RS, Weiss JN, Haughton JF, Rand LI. Klinické hodnocení fotonové korelační spektroskopie lidských diabetických čoček. Exp. Eye Res. 49:241-58,1989.
9. Bursell SE, Karalekas DP, Craig MS. Vliv akutních změn glykémie na čočky u diabetických a nediabetických subjektů pomocí kvazielastické spektroskopie rozptylu světla. Současný výzkum očí. 8:821-834,1989. Bursell SE, Weiss JN, Karalekas DP, Craig MS. Oznámení o nápravě – aktuální oční výzkum. 11(5):479,1992.
10. Weiss JN, Dopis redaktorovi – DLS Technology Origins. Recenze oftalmologie. 16;12:11-12, 2009.
11. Weiss JN, Technika dynamického rozptylu světla ukazuje potenciál při měření účinků léčby AMD. Zprávy o oční chirurgii, vydání Retinal. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Dynamická světelná rozptylová spektroskopie sítnice - neútočná kvantitativní technika objektivně dokumentovat vizuální zlepšení po léčbě očních kmenových buněk. Stem Cell Investig. 2019; 6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.