Medición ocular dinámica de dispersión de luz en la detección de demencia (DLS)

1. Tipo de investigación

   Este es un estudio clínico en humanos que realiza una medición no invasiva del ojo de un paciente para determinar si existe una diferencia cuantitativa en las mediciones entre pacientes con y sin diagnóstico de demencia.

   Esta investigación no recibe financiación federal ni está sujeta a supervisión federal.

2. Propósito y objetivo del estudio

   El propósito del estudio es determinar si la espectroscopia dinámica de dispersión de luz, también conocida como espectroscopia de dispersión de luz láser o espectroscopia de correlación de fotones, una técnica cuantitativa no invasiva, tiene utilidad en el diagnóstico de la demencia. El objetivo es determinar qué tipos de demencia y en qué fases pueden detectarse con mayor eficacia.

3. Antecedentes del estudio

Justificación del estudio

La demencia es una causa común de morbilidad y mortalidad. Es causada por cambios físicos en el cerebro que provocan la pérdida de capacidades mentales y de memoria que afectan las actividades de la vida diaria. Los tipos de demencia incluyen: Enfermedad de Alzheimer, Demencia vascular, Demencia con cuerpos de Lewy, Demencia mixta, Enfermedad de Parkinson, Demencia frontotemporal, Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Hidrocefalia normotensiva, Enfermedad de Huntington, Síndrome de Wernicke-Korsakoff, etc.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral de progresión lenta que comienza antes de la aparición de los síntomas y representa aproximadamente entre el 60 y el 80% de los casos de demencia. El diagnóstico definitivo se realiza póstumamente con el descubrimiento de placas de fragmentos de proteína beta-amiloides y hebras retorcidas de la proteína tau (ovillos) con daño y muerte de las células nerviosas.

La demencia vascular, anteriormente conocida como demencia post-ictus o demencia por infarto múltiple, se diagnostica únicamente en aproximadamente el 10% de los casos de demencia. El desarrollo de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral puede provocar demencia. El tipo de patrón agregado puede ser indicativo de demencia con cuerpos de Lewy o de enfermedad de Parkinson.

Pueden ocurrir anomalías de más de una causa de demencia simultáneamente en el cerebro causando una demencia mixta. En la enfermedad de Parkinson, los grupos de alfa-sinucleína generalmente se encuentran en un área profunda del cerebro llamada sustancia negra y se cree que afectan la producción de dopamina.

En la hidrocefalia de presión normal, un aumento anormal de líquido en el cerebro conduce a la demencia. En ocasiones, esto puede corregirse mediante la colocación de una derivación en el cerebro para drenar el exceso de líquido. No se observan anomalías microscópicas distintivas definidas en todos los casos de demencia frontotemporal.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (enfermedad de las vacas locas) es causada por una infección por un prión. La enfermedad de Huntington es causada por un gen defectuoso en el cromosoma 4. La deficiencia de vitamina B-1 (tiamina), generalmente causada por el alcoholismo, es la causa del síndrome de Wernicke-Korsakoff.

En ausencia de una etiología de la demencia, como se observa en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la hidrocefalia de presión normal, la enfermedad de Huntington y el síndrome de Wernicke-Korsakoff, el verdadero diagnóstico generalmente se hace patológicamente, después de que el paciente ha expirado.

Durante los últimos 15 años se han registrado más de 500 ensayos clínicos de agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer en el sitio web del Instituto Nacional de Salud, Clinicaltrials.gov. Para aquellos ensayos con resultados informados, la tasa de fracaso ha sido casi del 100%. Aunque la mayoría de los ensayos suelen durar entre 1,5 y 3 años, se ha estimado que, dependiendo de la eficacia de la intervención terapéutica, la duración del estudio debería ser de 5 a 10 años para detectar un efecto.

Por lo tanto, lo que se necesita es una técnica sensible y cuantitativa que pueda detectar el inicio o la aparición temprana de estas afecciones antes del desarrollo de los síntomas.

La retina es visible dentro del ojo y está compuesta por 10 capas histológicas. La capa de fibras nerviosas de la retina es una extensión del cerebro. La detección temprana del daño neurológico a nivel microscópico cuando todavía es potencialmente reversible es un requisito previo para el desarrollo de posibles curas. La detección temprana de la eficacia del tratamiento permite tratamientos mejores y más eficaces.

Se ha demostrado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina y de la capa de células ganglionares de la retina mediante imágenes de tomografía de coherencia ocular (OCT) y mediciones tomadas a través de la mácula y las áreas peripapilares. Esto es consistente con los datos histopatológicos. El adelgazamiento de la retina interna se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad. Esto puede estar relacionado con la presencia de beta amiloide dentro de la retina.

Se ha encontrado adelgazamiento de la retina interna en otras enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia multisistémica.

En comparación con el adelgazamiento de la retina interna que se observa en la enfermedad de Alzheimer, se ha encontrado adelgazamiento del fotorreceptor o adelgazamiento de la retina externa en la degeneración frontotemporal. Aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados inicialmente con degeneración frontotemporal reciben posteriormente un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer en la autopsia.

La dispersión dinámica de la luz (DLS) mide las fluctuaciones de intensidad de la luz dispersa que resultan del movimiento térmico aleatorio (movimiento browniano). Se ha utilizado para predecir el desarrollo de cataratas en conejos y detectar el desarrollo de la formación de cataratas y de diabetes mellitus en humanos. Los resultados demostraron la utilidad de DLS para cuantificar de forma no invasiva cambios sutiles a nivel molecular.

Se ha desarrollado un instrumento de prueba de concepto para realizar mediciones de retina. El sistema proporciona potencia óptica por debajo de la exposición máxima permitida recomendada por el estándar ANSI Z136.1. Se utiliza la cantidad mínima de luz necesaria para realizar una medición de 5 segundos. El sistema de detección está interconectado con una cámara de fondo de ojo clínica estándar. Las fluctuaciones de intensidad se promedian durante 5 segundos y se utiliza el método de análisis acumulativo para analizar la función de autocorrelación resultante.

Se probaron 17 pacientes usando este dispositivo y no se observaron diferencias significativas entre el ojo izquierdo y el derecho en pacientes con exámenes oculares normales. Además, los resultados, tomados durante un período de 6 meses, no fueron significativamente diferentes, lo que demuestra reproducibilidad.

La capacidad de detectar cuantitativa y objetivamente cambios moleculares, antes de que sean observables mediante técnicas de imagen estándar, permite la detección temprana y el seguimiento de pacientes con afecciones que afectan a la retina, como la demencia.

Apéndice A

Publicaciones DLS

4. Selección de participantes

A. Criterios de inclusión y exclusión

Inclusión:

Para ser elegible para el estudio, los pacientes deben:

1. Tener un diagnóstico documentado de demencia o ninguna condición neurológica de origen cerebral.
2. No tener antecedentes de patología oftálmica, excepto error refractivo o catarata.
3. Ser mayor de 18 años.
4. Estar médicamente estable.

Restricciones:

1. Todos los pacientes deben ser capaces de realizar una evaluación y pruebas oftálmicas adecuadas. Esto incluye la capacidad de cooperar con el examen, medios suficientemente claros (córnea, cristalino, vítreo) y una dilatación pupilar suficiente.
2. Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado.
3. Los pacientes que no estén médicamente estables o que puedan correr un riesgo significativo para su salud no serán elegibles.

4. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento del examen.

   B. Género: sin restricciones. Las mujeres en edad fértil son elegibles, pero no deben estar embarazadas en el momento del tratamiento.

   C. Origen racial/étnico: sin restricciones.

   D. Poblaciones vulnerables: ninguna población vulnerable será elegible.

   E. Edad: no se inscribirán pacientes menores de 18 años. Para los mayores de 18 años no habrá restricciones de edad.

   F. Número total de participantes que se inscribirán: 50 25 pacientes diagnosticados con demencia 25 pacientes de la misma edad sin patología cerebral

5. DISEÑO DEL ESTUDIO / MÉTODO / PROCEDIMIENTOS A. Resumen del diseño de la investigación

   Este es un estudio realizado en una oficina. Se entrevistará a los pacientes remitidos por el Dr. Eber o sus asociados para su inclusión en el estudio. Se tomará una historia oftálmica. Si el paciente es elegible para participar en el estudio, se someterá a una dilatación farmacológica de un ojo. El ojo dilatado lo elegirá el paciente. Se utilizarán gotas oftálmicas estándar utilizadas para la midriasis. Después de aproximadamente 10 a 15 minutos, se realizará una medición DLS. Se estima que la prueba completa tardará 5 minutos en completarse. Se le indicará al paciente que la dilatación desaparecerá en aproximadamente 2 a 3 horas.

   B. Realización de mediciones

   Dispositivo de dispersión dinámica de luz (DLS): el paciente fija con el ojo no dilatado una luz externa. Una cámara de fondo de ojo estándar disponible comercialmente se enfoca en la retina. La luz DLS es parafocal con la cámara de fondo de ojo. El operador de DLS (Dr. Weiss) presiona un botón y se realiza una medición de duración de 5 segundos.

   C. Efectos secundarios generales

   El procedimiento incluye la administración de medicamentos oftálmicos estándar para dilatar la pupila. Existe una posibilidad muy pequeña de que esto conduzca a un glaucoma de ángulo cerrado. Esto es poco probable y no se ha visto en los más de 30 años de carrera del Dr. Weiss como oftalmólogo.

   D. Recopilación y uso de datos:

   Los pacientes dan permiso para usar su información médica para su propio cuidado y para cualquier publicación, presentación o comunicación pública sobre el procedimiento y los resultados. En el caso de comunicación indirecta sobre la atención al paciente, el nombre y la información de contacto del paciente se mantendrán confidenciales y no se divulgarán para proteger la privacidad. Sin embargo, si lo exige la ley, las agencias estatales o federales pueden tener acceso al nombre completo, los datos, los registros médicos y la información. Se otorgará acceso al Comité de Revisión Institucional que lo requiera para el seguimiento del estudio.

6. Análisis de los resultados del estudio Los datos se recopilarán y analizarán para determinar su importancia. Se utilizará metodología estadística estándar.

   A. Almacenamiento de datos Los datos se almacenarán en archivos impresos y el Dr. Weiss, su personal y sus asociados tendrán acceso a ellos. Este se conservará de la forma habitual como otros expedientes médicos y durante el período de tiempo requerido por la ley.

   B. Confidencialidad de los datos Todos los datos se mantendrán de manera confidencial al igual que otros datos y registros médicos.

7. Evaluación de Riesgos/Beneficios Los riesgos y malestares se consideran "Riesgo Mínimo". La dilatación pupilar es una parte normal del examen ocular estándar. La luz de medición es mucho más débil que las luces utilizadas en un examen ocular estándar.

   A. Eventos adversos Cualquier evento adverso (EA) o evento adverso grave (SAE) será administrado por el Dr. Weiss en el momento del evento. Un Evento Adverso se definirá como un evento relacionado con el procedimiento que tiene un alto riesgo de causar pérdida permanente de visión o salud al paciente. Estos se informarán al IRB dentro de los 60 días posteriores a la documentación. Un evento adverso grave se define como la pérdida permanente de la visión o una lesión médica permanente al paciente como resultado del procedimiento y se informará al IRB dentro de los 45 días hábiles posteriores a su documentación.

   B. Beneficios Los pacientes que participen en este estudio no recibirán beneficios directos más que posiblemente ayudar a diagnosticar a otros pacientes con demencia.

8. Reclutamiento de participantes y consentimiento informado A. Reclutamiento El reclutamiento se comunicará a los pacientes potenciales a través de anuncios realizados por el consultorio del Dr. Eber. El reclutamiento continuará hasta que se hayan inscrito 50 pacientes. No se utilizará ninguna coerción. Mientras se proporciona información sobre el estudio, se comunicará que los pacientes participarán en un estudio clínico realizado según un protocolo aprobado por el IRB.

B. Duración del estudio El estudio comenzará en la fecha de aprobación del IRB y continuará hasta que se recluten 50 pacientes para el estudio.

C. Consentimiento / Asentimiento Informado Ver Consentimiento Informado

Apéndice A

1. Weiss JN. Dispersión de luz láser de lentes humanas in vivo. Soy J. Oftalmol. (Carta al editor) 1982; 94:683.
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3. Weiss JN. Nueva técnica láser detecta enfermedades oculares, boletín del Joslin Diabetes Center. 1983; 11, 4:8.
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5. Nishio I, Weiss JN, Tanaka T, Clark JI, Giblin FJ, Reddy VN, Benedek GB. Observación in vivo de la difusividad de las proteínas del cristalino en lentes de conejo normales e irradiadas con rayos X. Res. ocular exp. 1984; 39;61-68.
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8. Bursell SE, Baker RS, Weiss JN, Haughton JF, Rand LI. Evaluación clínica de espectroscopia de correlación de fotones de lentes para diabéticos humanos. Exp. Res. ocular. 49:241-58, 1989.
9. Bursell SE, Karalekas DP, Craig MS. El efecto de los cambios agudos en la glucosa en sangre en lentes en sujetos diabéticos y no diabéticos utilizando espectroscopia de dispersión de luz cuasi elástica. Investigación ocular actual. 8:821-834, 1989. Bursell SE, Weiss JN, Karalekas DP, Craig MS. Aviso de corrección: investigación ocular actual. 11(5):479, 1992.
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11. Weiss JN, La técnica de dispersión dinámica de luz muestra potencial para medir los efectos del tratamiento de la DMAE. Noticias de cirugía ocular, edición de retina. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Espectroscopia de dispersión de luz dinámica de la retina: una técnica cuantitativa no invasiva para documentar objetivamente la mejora visual después del tratamiento con células madre oculares. Investigación de células madre. 2019;6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.