Dynamisk lysspredning Okulær måling til påvisning af demens (DLS)

1. Type af forskning

   Dette er en human klinisk undersøgelse, der foretager en ikke-invasiv måling fra en patients øje for at afgøre, om der er en kvantitativ forskel i målinger mellem patienter med og uden diagnosen demens.

   Denne forskning er ikke føderalt finansieret eller underlagt føderalt tilsyn.

2. Undersøgelsens formål og formål

   Formålet med undersøgelsen er at afgøre, om dynamisk lysspredningsspektroskopi, også kendt som laserlysspredningsspektroskopi, eller fotonkorrelationsspektroskopi, en ikke-invasiv kvantitativ teknik, har nytte ved diagnosticering af demens. Målet er at afgøre, hvilke typer af demens og på hvilke stadier de mest effektivt kan opdages.

3. Undersøgelsens baggrund

Studiets begrundelse

Demens er en almindelig årsag til sygelighed og dødelighed. Det er forårsaget af fysiske ændringer i hjernen, der forårsager tab af mentale evner og hukommelse, der påvirker dagligdagens aktiviteter. Typerne af demens omfatter: Alzheimers sygdom, Vaskulær demens, Demens med Lewy kroppe, Blandet demens, Parkinsons sygdom, Frontotemporal demens, Creutzfeldt-Jakobs sygdom, Normaltrykshydrocephalus, Huntingtons sygdom, Wernicke-Korsakoffs syndrom osv.

Alzheimers sygdom er en langsomt fremadskridende hjernesygdom, der begynder før symptomerne opstår og tegner sig for cirka 60 - 80 % af demenstilfældene. Definitiv diagnose stilles posthumt med opdagelsen af ​​proteinfragment beta-amyloid plaques og snoede strenge af proteinet tau (tangles) med nervecelleskade og død.

Vaskulær demens, tidligere kendt som post-apopleksi eller multi-infarkt demens, diagnosticeres udelukkende i cirka 10 % af demenstilfældene. Udviklingen af ​​Lewy-legemer i hjernebarken kan forårsage demens. Typen af ​​aggregeret mønster kan være tegn på demens med Lewy-legemer eller Parkinsons sygdom.

Abnormiteter af mere end én demensårsag kan forekomme samtidigt i hjernen, hvilket forårsager en blandet demens. Ved Parkinsons sygdom forekommer alfa-synuclein-klumperne generelt i et dybt område af hjernen kaldet substantia nigra og menes at påvirke produktionen af ​​dopamin.

Ved normal tryk hydrocephalus fører en unormal stigning af væske i hjernen til demens. Dette kan nogle gange korrigeres ved at placere en shunt i hjernen for at dræne overskydende væske. Der ses ingen sikre mikroskopiske abnormiteter i alle tilfælde af frontotemporal demens.

Creutzfeldt-Jakobs sygdom (kogalskab) er forårsaget af en infektion med en prion. Huntingtons sygdom er forårsaget af et defekt gen på kromosom 4. Vitamin B-1-mangel (thiamin), generelt forårsaget af alkoholisme, er årsagen til Wernicke-Korsakoffs syndrom.

I mangel af demens-ætiologi, som det ses ved Creutzfeldt-Jakobs sygdom, normaltrykshydrocephalus, Huntingtons sygdom, Wernicke-Korsakoffs syndrom, stilles den sande diagnose generelt patologisk, efter at patienten er udløbet.

I løbet af de sidste 15 år har der været mere end 500 kliniske forsøg med terapeutiske midler mod Alzheimers sygdom registreret på National Institute of Healths hjemmeside, clinicaltrials.gov. For de forsøg med rapporterede resultater har fejlraten været næsten 100 %. Selvom de fleste forsøg typisk varer 1,5 til 3 år, er det blevet anslået, at afhængigt af effektiviteten af ​​den terapeutiske intervention, vil undersøgelsesvarigheden skulle være 5 - 10 år for at påvise en effekt.

Derfor er det nødvendigt med en følsom, kvantitativ teknik, der kan opdage begyndelsen eller tidligt indtræden af ​​disse tilstande før udviklingen af ​​symptomer.

Nethinden er synlig i øjet og er sammensat af 10 histologiske lag. Nethindens nervefiberlag er en forlængelse af hjernen. Den tidlige påvisning af neurologisk skade på mikroskopisk niveau, når den stadig er potentielt reversibel, er en forudsætning for udvikling af potentielle helbredelser. Den tidlige opdagelse af behandlingens effektivitet giver mulighed for bedre og mere effektive behandlinger.

Det er blevet påvist, at patienter med Alzheimers sygdom har udtynding af nethindens nervefiberlag og retinale gangliecellelag ved okulær kohærenstomografi (OCT) billeder og målinger taget gennem makula og peripapillære områder. Dette er i overensstemmelse med histopatologiske data. Udtynding af indre nethinde er blevet korreleret med sygdommens sværhedsgrad. Dette kan være relateret til tilstedeværelsen af ​​amyloid-beta i nethinden.

Indre retinal udtynding er blevet fundet i andre neurodegenerative sygdomme, herunder multipel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, demens med Lewy-legemer og multipel systematrofi.

Sammenlignet med den indre retinale udtynding, der ses ved Alzheimers sygdom, er udtynding af fotoreceptoren eller den ydre nethindeudtynding blevet fundet ved frontotemporal degeneration. Ca. 30 % af patienter, der initialt diagnosticeres med frontotemporal degeneration, diagnosticeres efterfølgende med Alzheimers sygdom ved obduktion.

Dynamisk lysspredning (DLS) måler de spredte lysintensitetsudsving som følge af termisk tilfældig bevægelse (brownsk bevægelse). Det er blevet brugt til at forudsige udviklingen af ​​grå stær hos kaniner og detektere udviklingen af ​​grå stær og diabetes mellitus hos mennesker. Resultaterne demonstrerede nytten af ​​DLS til ikke-invasivt at kvantificere subtile ændringer på molekylært niveau.

Der er udviklet et proof-of-concept instrument til at foretage nethindemålinger. Systemet leverer optisk effekt under den maksimalt tilladte eksponering anbefalet af ANSI Z136.1 standarden. Den minimale mængde lys, der er nødvendig for at foretage en 5 sekunders måling, bruges. Detektionssystemet er forbundet med et standard klinisk funduskamera. Intensitetsudsvingene beregnes som gennemsnit over 5 sekunder, og kumulantanalysemetoden bruges til at analysere den resulterende autokorrelationsfunktion.

17 patienter blev testet med denne enhed, og der blev ikke set nogen signifikant forskel mellem venstre og højre øje hos patienter med normale øjenundersøgelser. Derudover var resultaterne, taget over et 6-måneders tidsrum, ikke signifikant forskellige, hvilket viser reproducerbarhed.

Evnen til kvantitativt og objektivt at detektere molekylære ændringer, før de bliver observerbare med standard billeddannelsesteknikker, muliggør tidlig påvisning og overvågning af patienter med tilstande, der påvirker nethinden, såsom demens.

Bilag A

DLS publikationer

4. Deltagervalg

A. Inklusions- og udelukkelseskriterier

Inkludering:

For at være berettiget til undersøgelsen skal patienter:

1. Har enten en dokumenteret diagnose af demens eller ingen neurologisk tilstand af cerebral oprindelse.
2. Har ingen oftalmisk anamnese med patologi, bortset fra brydningsfejl eller katarakt.
3. Være over 18 år.
4. Vær medicinsk stabil.

Begrænsninger:

1. Alle patienter skal være i stand til en tilstrækkelig oftalmisk evaluering og testning. Dette inkluderer evnen til at samarbejde med undersøgelsen, tilstrækkeligt klare medier (hornhinde, linse, glaslegeme) og tilstrækkelig pupiludvidelse.
2. Patienter skal være i stand til at give informeret samtykke.
3. Patienter, der ikke er medicinsk stabile, eller som kan være i betydelig risiko for deres helbred, vil ikke være berettigede.

4. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide på undersøgelsestidspunktet.

   B. Køn - ingen begrænsninger. Kvinder i den fødedygtige alder er berettigede, men må ikke være gravide på behandlingstidspunktet.

   C. Race/etnisk oprindelse - ingen begrænsninger.

   D. Udsatte befolkningsgrupper - ingen sårbare befolkningsgrupper vil være støtteberettigede.

   E. Alder - ingen patienter under 18 år skal indskrives. For de 18 år og ældre er der ingen aldersbegrænsninger.

   F. Samlet antal deltagere, der skal tilmeldes: 50 25 patienter diagnosticeret med demens 25 aldersmatchede patienter uden cerebral patologi

5. STUDIEDESIGN / METODE / PROCEDURER A. Resumé af forskningsdesign

   Dette er en kontorbaseret undersøgelse. Patienter, der henvises af Dr. Eber, eller partnere, til undersøgelsesinkludering, vil blive interviewet. Der vil blive taget en oftalmisk anamnese. Hvis patienten er berettiget til undersøgelsesdeltagelse, vil de gennemgå farmakologisk udvidelse af det ene øje. Det udvidede øje vil blive valgt af patienten. Standard oftalmiske dråber, der anvendes til mydriasis, vil blive brugt. Efter cirka 10 - 15 minutter udføres en DLS-måling. Det anslås, at hele testen vil tage 5 minutter at gennemføre. Patienten vil blive instrueret i, at udvidelsen vil aftage i løbet af ca. 2 - 3 timer.

   B. Udførelse af målinger

   Dynamic Light Scattering (DLS) Device - Patienten fikserer med sit udilerede øje til et eksternt lys. Et standard, kommercielt tilgængeligt funduskamera er fokuseret på nethinden. DLS-lyset er parfokalt med fundus-kameraet. DLS-operatøren (Dr. Weiss) trykker på en knap, og der foretages en varighedsmåling på 5 sekunder.

   C. Generelle bivirkninger

   Proceduren omfatter administration af standard oftalmisk medicin til at udvide pupillen. Der er en meget lille chance for, at dette kan føre til en vinkellukkende glaukom. Dette er usandsynligt og er ikke set i Dr. Weiss' mere end 30-årige karriere som øjenlæge.

   D. Indsamling og brug af data:

   Patienter giver tilladelse til brug af deres medicinske oplysninger til egen pleje og til enhver offentliggørelse, præsentation eller offentlig kommunikation om proceduren og resultaterne. I tilfælde af ikke-direkte patientbehandlingskommunikation vil patientens navn og kontaktoplysninger blive holdt fortroligt og ikke frigivet for at beskytte privatlivets fred. Hvis loven kræver det, kan statslige eller føderale myndigheder dog få adgang til det fulde navn, data, medicinske journaler og oplysninger. Adgang vil blive givet til Institutional Review Board efter behov for at overvåge undersøgelsen.

6. Analyse af undersøgelsesresultater Data vil blive indsamlet og analyseret for betydning. Standard statistisk metodologi vil blive brugt.

   A. Opbevaring af data Data vil blive gemt i papirfiler og vil være tilgængelige for Dr. Weiss, hans medarbejdere og medarbejdere. Dette vil blive opbevaret på sædvanlig måde som andre medicinske filer og i det tidsrum, som loven kræver.

   B. Fortrolighed af data Alle data vil blive vedligeholdt på en fortrolig måde svarende til andre medicinske data og journaler.

7. Risiko-/fordelevurdering Risiko og ubehag betragtes som "Minimal risiko". Pupiludvidelse er en normal del af standard øjenundersøgelse. Målelyset er meget svagere end de lys, der bruges i en standard øjenundersøgelse.

   A. Uønskede hændelser Alle uønskede hændelser (AE) eller Serious Adverse Events (SAE) vil blive styret af Dr. Weiss på tidspunktet for hændelsen. En uønsket hændelse vil blive defineret som en hændelse relateret til proceduren, der har en høj risiko for at forårsage permanent tab af syn eller helbred for patienten. Disse vil blive rapporteret til IRB inden for 60 dage efter dokumentation. En alvorlig uønsket hændelse defineres som det permanente tab af synet eller en permanent medicinsk skade på patienten som følge af proceduren og vil blive rapporteret til IRB inden for 45 hverdage efter deres dokumentation.

   B. Fordele Patienter, der deltager i denne undersøgelse, vil ikke modtage nogen direkte fordele udover muligvis at hjælpe med at diagnosticere andre patienter med demens.

8. Rekruttering af deltagere og informeret samtykke A. Rekruttering Rekruttering vil blive gjort opmærksom på potentielle patienter gennem meddelelser fra Dr. Ebers kontor. Rekruttering vil fortsætte indtil 50 patienter er blevet indskrevet. Der vil ikke blive brugt tvang. I forbindelse med at give oplysninger om undersøgelsen vil det blive kommunikeret, at patienter vil deltage i en klinisk undersøgelse udført under en IRB godkendt protokol.

B. Undersøgelsens varighed Undersøgelsen vil begynde på datoen for IRB-godkendelse og fortsætte, indtil 50 patienter er rekrutteret til undersøgelsen.

C. Informeret samtykke / Samtykke Se informeret samtykke

Bilag A

1. Weiss JN. Laserlysspredning af in-vivo menneskelinser. Am J. Ophthalmol. (Brev til redaktøren) 1982; 94:683.
2. Weiss JN. Laserapparat ses som en hjælp til tidlig påvisning af grå stær. Ophthalmol Times. (Interview) 1982; 1. december:1.
3. Weiss JN. Ny laserteknik opdager øjensygdom, Joslin Diabetes Centers nyhedsbrev. 1983; 11, 4:8.
4. Weiss JN, Rand LI, Gleason RE, Soeldner JS. Laserlysspredningsspektroskopi af in vivo menneskelinser. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1984; 25:594-598.
5. Nishio I, Weiss JN, Tanaka T, Clark JI, Giblin FJ, Reddy VN, Benedek GB. In vivo observation af linseproteindiffusion i normale og røntgenbestrålede kaninlinser. Exp Eye Res. 1984; 39;61-68.
6. Bursell SE, Weiss JN, Eichold BH. Diagnostisk laserlysspredningsspektroskopi til menneskelige øjne. Proceedings of the International Congress on the Applications of Laser and Electro-optics. 1984; 43:61-67.
7. Weiss JN, Bursell SE, Gleason RE, Eichold BH. Fotonkorrelationsspektroskopi af in vivo human hornhinde. Hornhinde. 5(1):19-24, 1986.
8. Bursell SE, Baker RS, Weiss JN, Haughton JF, Rand LI. Klinisk fotonkorrelationsspektroskopi-evaluering af humane diabetiske linser. Exp. Øjen Res. 49:241-58, 1989.
9. Bursell SE, Karalekas DP, Craig MS. Effekten af ​​akutte ændringer i blodsukkeret på linser hos diabetiske og ikke-diabetiske personer ved brug af kvasi-elastisk lysspredningsspektroskopi. Aktuel øjenforskning. 8:821-834, 1989. Bursell SE, Weiss JN, Karalekas DP, Craig MS. Korrektionsmeddelelse - Aktuel øjenforskning. 11(5):479, 1992.
10. Weiss JN, Brev til redaktøren - DLS Technology Origins. Gennemgang af oftalmologi. 16;12:11-12, 2009.
11. Weiss JN, dynamisk lysspredningsteknik viser potentiale i måling af effekter af AMD-behandling. Nyt om øjenkirurgi, nethindeudgave. 31;8:57, 2013.
12. Weiss JN, Levy S. Dynamic Light Scattering Spectroscopy of the Retina - En ikke-invasiv kvantitativ teknik til objektivt at dokumentere visuel forbedring efter okulær stamcellebehandling. Stamcelleundersøgelse. 2019;6:8 doi 10.21037/sci.2019.03.01.