Misurazione oculare della diffusione dinamica della luce nella rilevazione della demenza (DLS)

1. Tipo di ricerca

   Si tratta di uno studio clinico sull'uomo che effettua una misurazione non invasiva dall'occhio di un paziente per determinare se esiste una differenza quantitativa nelle misurazioni tra pazienti con e senza diagnosi di demenza.

   Questa ricerca non è finanziata a livello federale né è soggetta alla supervisione federale.

2. Scopo e obiettivo dello studio

   Lo scopo dello studio è determinare se la spettroscopia di diffusione della luce dinamica, nota anche come spettroscopia di diffusione della luce laser o spettroscopia di correlazione fotonica, una tecnica quantitativa non invasiva, ha utilità nella diagnosi della demenza. L'obiettivo è determinare quali tipi di demenza e in quali fasi possono essere rilevati più efficacemente.

3. Contesto dello studio

Motivazione dello studio

La demenza è una causa comune di morbilità e mortalità. È causata da cambiamenti fisici nel cervello che causano la perdita delle capacità mentali e della memoria che influenzano le attività della vita quotidiana. I tipi di demenza includono: morbo di Alzheimer, demenza vascolare, demenza a corpi di Lewy, demenza mista, morbo di Parkinson, demenza frontotemporale, malattia di Creutzfeldt-Jakob, idrocefalo a pressione normale, malattia di Huntington, sindrome di Wernicke-Korsakoff, ecc.

La malattia di Alzheimer è una malattia cerebrale lentamente progressiva che inizia prima della comparsa dei sintomi e rappresenta circa il 60-80% dei casi di demenza. La diagnosi definitiva viene fatta postuma con la scoperta di frammenti proteici, placche di beta-amiloide e filamenti ritorti della proteina tau (grovigli) con danno e morte delle cellule nervose.

La demenza vascolare, precedentemente nota come demenza post-ictus o multi-infarto, viene diagnosticata esclusivamente in circa il 10% dei casi di demenza. Lo sviluppo dei corpi di Lewy nella corteccia cerebrale può causare demenza. Il tipo di pattern aggregato può essere indicativo di demenza a corpi di Lewy o di morbo di Parkinson.

Anomalie legate a più di una causa di demenza possono verificarsi simultaneamente nel cervello causando una demenza mista. Nella malattia di Parkinson, i grumi di alfa-sinucleina si verificano generalmente in un'area profonda del cervello chiamata substantia nigra e si ritiene che influenzino la produzione di dopamina.

Nell'idrocefalo a pressione normale un aumento anomalo di liquido nel cervello porta alla demenza. Questo a volte può essere corretto posizionando uno shunt nel cervello per drenare il liquido in eccesso. Non ci sono anomalie microscopiche distintive osservate in tutti i casi di demenza frontotemporale.

La malattia di Creutzfeldt-Jakob (morbo della mucca pazza) è causata da un'infezione da un prione. La malattia di Huntington è causata da un gene difettoso sul cromosoma 4. La carenza di vitamina B-1 (tiamina), generalmente causata dall'alcolismo, è la causa della sindrome di Wernicke-Korsakoff.

In assenza di un'eziologia di demenza, come osservato nella malattia di Creutzfeldt-Jakob, nell'idrocefalo a pressione normale, nella malattia di Huntington, nella sindrome di Wernicke-Korsakoff, la vera diagnosi viene generalmente posta patologicamente, dopo che il paziente è deceduto.

Negli ultimi 15 anni sono stati condotti più di 500 studi clinici su agenti terapeutici per la malattia di Alzheimer registrati nel sito web del National Institute of Health, clinictrials.gov. Per gli studi con risultati riportati, il tasso di fallimento è stato quasi del 100%. Sebbene la maggior parte degli studi duri tipicamente da 1,5 a 3 anni, è stato stimato che, a seconda dell'efficacia dell'intervento terapeutico, la durata dello studio dovrebbe essere di 5 - 10 anni per rilevare un effetto.

Pertanto, ciò che serve è una tecnica sensibile e quantitativa in grado di rilevare l’inizio o l’esordio precoce di queste condizioni prima dello sviluppo dei sintomi.

La retina è visibile all'interno dell'occhio ed è composta da 10 strati istologici. Lo strato di fibre nervose della retina è un'estensione del cervello. La diagnosi precoce del danno neurologico a livello microscopico quando è ancora potenzialmente reversibile è un prerequisito per lo sviluppo di potenziali cure. La rilevazione precoce dell’efficacia del trattamento consente trattamenti migliori e più efficaci.

È stato dimostrato che i pazienti con malattia di Alzheimer presentano un assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche e dello strato di cellule gangliari retiniche mediante immagini di tomografia a coerenza oculare (OCT) e misurazioni effettuate attraverso la macula e le aree peripapillari. Ciò è coerente con i dati istopatologici. L’assottigliamento della retina interna è stato correlato alla gravità della malattia. Ciò potrebbe essere correlato alla presenza di beta-amiloide all'interno della retina.

L'assottigliamento della retina interna è stato riscontrato in altre malattie neurodegenerative tra cui la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, la demenza con corpi di Lewy e l'atrofia multisistemica.

Rispetto all'assottigliamento della retina interna osservato nella malattia di Alzheimer, nella degenerazione frontotemporale è stato riscontrato un assottigliamento dei fotorecettori o un assottigliamento della retina esterna. Circa il 30% dei pazienti con diagnosi iniziale di degenerazione frontotemporale viene successivamente diagnosticato con la malattia di Alzheimer durante l'autopsia.

Il Dynamic Light Scattering (DLS) misura le fluttuazioni dell'intensità della luce diffusa risultanti dal movimento termico casuale (movimento browniano). È stato utilizzato per prevedere lo sviluppo della cataratta nei conigli e per rilevare lo sviluppo della formazione di cataratta e del diabete mellito negli esseri umani. I risultati hanno dimostrato l’utilità della DLS per quantificare in modo non invasivo sottili cambiamenti a livello molecolare.

È stato sviluppato uno strumento di prova per effettuare misurazioni della retina. Il sistema fornisce una potenza ottica inferiore all'esposizione massima consentita consigliata dallo standard ANSI Z136.1. Viene utilizzata la quantità minima di luce necessaria per effettuare una misurazione di 5 secondi. Il sistema di rilevamento è interfacciato con una telecamera clinica standard del fondo oculare. Viene calcolata la media delle fluttuazioni di intensità su 5 secondi e viene utilizzato il metodo di analisi cumulativa per analizzare la funzione di autocorrelazione risultante.

17 pazienti sono stati testati utilizzando questo dispositivo e non è stata osservata alcuna differenza significativa tra l'occhio sinistro e quello destro nei pazienti con esami oculistici normali. Inoltre, i risultati, rilevati su un arco di tempo di 6 mesi, non erano significativamente diversi, dimostrando la riproducibilità.

La capacità di rilevare quantitativamente e oggettivamente i cambiamenti molecolari, prima che diventino osservabili mediante tecniche di imaging standard, consente la diagnosi precoce e il monitoraggio di pazienti con patologie che colpiscono la retina, come la demenza.

Appendice A

Pubblicazioni DLS

4. Selezione dei partecipanti

A. Criteri di inclusione ed esclusione

Inclusione:

Per essere ammessi allo studio i pazienti devono:

1. Avere una diagnosi documentata di demenza o nessuna condizione neurologica di origine cerebrale.
2. Non avere storia oftalmica di patologia, ad eccezione di errore di rifrazione o cataratta.
3. Avere più di 18 anni.
4. Sii stabile dal punto di vista medico.

Restrizioni:

1. Tutti i pazienti devono essere in grado di sottoporsi ad un'adeguata valutazione e test oftalmici. Ciò include la capacità di collaborare all'esame, mezzi sufficientemente chiari (cornea, cristallino, vitreo) e sufficiente dilatazione pupillare.
2. I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato.
3. I pazienti che non sono stabili dal punto di vista medico o che potrebbero essere a rischio significativo per la loro salute non saranno idonei.

4. Le donne in età fertile non devono essere incinte al momento dell'esame.

   B. Sesso: nessuna restrizione. Le donne in età fertile sono idonee ma non devono essere incinte al momento del trattamento.

   C. Origine razziale/etnica: nessuna restrizione.

   D. Popolazioni vulnerabili: nessuna popolazione vulnerabile sarà ammissibile.

   E. Età: non devono essere arruolati pazienti di età inferiore ai 18 anni. Per i maggiori di 18 anni non ci saranno limiti di età.

   F. Numero totale di partecipanti da arruolare: 50 25 pazienti con diagnosi di demenza 25 pazienti della stessa età senza patologia cerebrale

5. PROGETTO / METODO / PROCEDURE DI STUDIO A. Sintesi del disegno di ricerca

   Questo è uno studio in ufficio. Verranno intervistati i pazienti indirizzati dal Dr. Eber, o associati, per l'inclusione nello studio. Verrà raccolta un'anamnesi oftalmica. Se il paziente è idoneo a partecipare allo studio, sarà sottoposto a dilatazione farmacologica di un occhio. L'occhio dilatato sarà scelto dal paziente. Verranno utilizzate gocce oftalmiche standard utilizzate per la midriasi. Dopo circa 10 - 15 minuti verrà eseguita una misurazione DLS. Si stima che il completamento dell'intero test richiederà 5 minuti. Al paziente verrà spiegato che la dilatazione svanirà in circa 2 - 3 ore.

   B. Esecuzione delle misurazioni

   Dispositivo Dynamic Light Scattering (DLS): il paziente fissa con l'occhio non dilatato una luce esterna. Una fotocamera standard per il fondo oculare disponibile in commercio è focalizzata sulla retina. La luce DLS è parafocale con la telecamera del fondo oculare. L'operatore DLS (Dott. Weiss) preme un pulsante e viene effettuata una misurazione della durata di 5 secondi.

   C. Effetti collaterali generali

   La procedura prevede la somministrazione di farmaci oftalmici standard per dilatare la pupilla. Esiste una possibilità molto piccola che ciò possa portare a un glaucoma ad angolo chiuso. Ciò è improbabile e non è stato riscontrato negli oltre 30 anni di carriera del Dr. Weiss come oftalmologo.

   D. Raccolta e utilizzo dei dati:

   I pazienti danno il permesso all'uso delle proprie informazioni mediche per la propria cura e per qualsiasi pubblicazione, presentazione o comunicazione pubblica sulla procedura e sui risultati. In caso di comunicazione non diretta sull'assistenza al paziente, il nome e le informazioni di contatto del paziente saranno mantenuti riservati e non rilasciati per proteggere la privacy. Tuttavia, se richiesto dalla legge, le agenzie statali o federali possono avere accesso al nome completo, ai dati, alle cartelle cliniche e alle informazioni. L'accesso sarà concesso al Comitato di revisione istituzionale come richiesto per il monitoraggio dello studio.

6. Analisi dei risultati dello studio I dati verranno raccolti e analizzati per verificarne la significatività. Verrà utilizzata la metodologia statistica standard.

   A. Conservazione dei dati I dati saranno conservati in archivi cartacei e saranno accessibili al Dr. Weiss, al suo personale e ai collaboratori. Questa sarà conservata con le consuete modalità degli altri fascicoli medici e per il periodo di tempo richiesto dalla legge.

   B. Riservatezza dei dati Tutti i dati saranno mantenuti in modo confidenziale, allo stesso modo degli altri dati e cartelle cliniche.

7. Valutazione Rischio/Beneficio Rischi e disagi sono considerati “Rischio Minimo”. La dilatazione pupillare è una parte normale della visita oculistica standard. La luce di misurazione è molto più debole di quelle utilizzate in una visita oculistica standard.

   A. Eventi avversi Eventuali eventi avversi (AE) o eventi avversi gravi (SAE) saranno gestiti dal Dr. Weiss al momento dell'evento. Un Evento Avverso sarà definito come un evento correlato alla procedura che presenta un rischio elevato di causare la perdita permanente della vista o della salute del paziente. Questi saranno segnalati all'IRB entro 60 giorni dalla documentazione. Un evento avverso grave è definito come la perdita permanente della vista o una lesione medica permanente al paziente a seguito della procedura e verrà segnalato all'IRB entro 45 giorni lavorativi dalla documentazione.

   B. Benefici I pazienti che partecipano a questo studio non riceveranno alcun beneficio diretto oltre alla possibilità di aiutare a diagnosticare altri pazienti affetti da demenza.

8. Reclutamento dei partecipanti e consenso informato A. Reclutamento Il reclutamento sarà portato a conoscenza dei potenziali pazienti attraverso annunci fatti dall'ufficio del Dr. Eber. Il reclutamento continuerà fino a quando non saranno stati arruolati 50 pazienti. Non verrà utilizzata alcuna coercizione. Nel fornire informazioni sullo studio, verrà comunicato che i pazienti parteciperanno a uno studio clinico condotto secondo un protocollo approvato dall'IRB.

B. Durata dello studio Lo studio inizierà alla data di approvazione dell'IRB e continuerà fino al reclutamento di 50 pazienti.

C. Consenso informato/Assenso Vedi Consenso informato

Appendice A

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