ウガンダの結核患者とその接触者の血液から結核菌が検出 (MICRO-LTBI_UG)
結核菌 (Mtb) は主要なヒト病原体であり、2021 年には推定 1,060 万人の活動性結核 (TB) 症例と 160 万人の死亡の原因となっています。 活動性結核の成人症例のほとんどは、潜在性結核感染症 (LTBI) の進行によって生じ、世界的な有病率は 23% と推定されています。 予防療法（例：抗結核薬イソニアジドの6か月コース）は、LTBIから活動性結核への進行リスクを軽減するのに効果的です。 2050年までに結核撲滅という世界保健機関の目標を達成するには、予防療法を世界的に展開する必要があるが、これは最もリスクの高い潜在感染者の10～20％を対象とした場合にのみ費用対効果が高く、実行可能である。病気の進行の様子。
現在、LTBI のゴールドスタンダード テストはありません。 既存の診断法であるツベルクリン皮膚検査 (TST) およびインターフェロンγ放出アッセイ (IGRA) は、Mtb 抗原に対するメモリー T 細胞の応答を検出することにより、Mtb 感染を診断します。 それらの値は、活動性結核への進行の陽性的中率 (PPV) が非常に低い (TST の場合は 1.5%、IGRA の場合は 2.7%)、潜在感染者の抗菌薬耐性を検出できないこと、および予防療法の実施に対する反応が欠如していることによって制限されています。 LTBI 用の核酸増幅検査 (NAAT) の開発は、遺伝的抗菌薬耐性プロファイリングと抗菌薬耐性の検査能力に基づいた抗菌薬の選択により、活動性結核への進行リスクが最も高い潜在感染者を予防療法の対象とすることを可能にすることで、これらの限界を克服できる可能性があります。治療が完了すると治ります。
調査の概要
詳細な説明
長年にわたり、LTBI の低細菌性の性質と LTBI における Mtb 桿菌の細胞位置に関する不確実性のため、このような検査の開発は現実的とは考えられていませんでした。 しかし、我々や他の研究者らは最近、高感染環境でも低感染環境でも潜在的に感染した結核接触者の末梢血からMtb DNAが検出できることを報告した。 デジタルポリメラーゼ連鎖反応 (dPCR) を利用して、エチオピアの結核接触者の末梢血単核球 (PBMC) サブセット中の Mtb DNA を検出した私たちの研究では、CD34+ PBMC (造血幹細胞 [HSC] およびそれらの祖先）対 CD34-PBMC の比較でしたが、これに限定されませんでした。 イソニアジド予防療法（IPT）の投与により、PBMC で Mtb DNA が検出できる参加者の割合が減少しました。このことは、このシグナルが動的であることを示し、Mtb DNA の存在が生存桿菌の存在を反映している可能性を示唆しています。 また、標的次世代シークエンシング (tNGS) を使用して PBMC 抽出物中の Mtb DNA の配列を決定し、抗菌薬耐性を与える変異を明らかにしました。
これらの興味深い結果は、末梢血中の LTBI の検出およびゲノム薬剤耐性検査のための NAAT 開発の可能性を示しています。 しかし、症状のある人の血液中のMtb DNAの検出が、活動性結核患者で行われている血液中の桿菌の可視化または培養の能力と関連しているかどうかについては疑問が残っている。 さらに、dPCR を使用して CD34+ PBMC 中の Mtb DNA を検出するための既存の方法は、サンプルに長時間の実験室処理が必要なため、現時点では現場での使用には適していません。 GeneXpert プラットフォームは 2 時間以内に結果を得ることができ、これまでに活動性結核を有する HIV 感染患者の全血中の Mtb DNA を検出するために使用されてきました。 Xpert® MTB/RIF Ultra アッセイの感度 (Xpert Ultra の検出限界 [LOD] は 15.6 コロニー形成単位 [CFU]/ml であるのに対し、元の Xpert® MTB/RIF [アッセイ] は 112.6 CFU/ml です。エチオピアとウガンダの潜在的に感染した結核接触者の血液から示される範囲（20～1000）のMtb DNAを検出するには十分です。 Mtb DNA 陽性個体の大多数では rpoB のコピーが存在しない）。 ただし、このプラットフォームを使用して潜在感染者の血液中の Mtb を検出することはこれまで試みられていませんでした。 最後に、最近の結核接触者と過去の結核接触者におけるMtb DNAの検出を比較し、活動性結核患者を陽性対照群として含めることにより、知識を拡大したいと考えています。
したがって、我々は、ウガンダのカンパラにおいて、結核患者および最近遠隔曝露された無症候性結核接触者の末梢血におけるMtbおよびゲノム薬剤耐性を検出するための、さまざまな方法の感度を比較する研究を実施することを提案する。
研究の目的 主な目的
この研究の主な目的は、以下のいずれかの方法を使用して、ウガンダのカンパラで募集された最近の結核接触者の血液から結核菌 (Mtb) が検出できるかどうかを判断することです。
- デジタル PCR
- GeneXpert® MTB/RIF Ultra (セファイド)
- 蛍光顕微鏡検査
- 血液培養
- ターゲットを絞った次世代シーケンス
二次的な目的
この研究の二次的な目的は次のとおりです。
- 同じ環境で同じ方法を使用して集められた、遠隔で曝露された（過去の）結核接触者の血液中にMtbが残留しているかどうかを判定する。
- 同じ環境で同じ方法を使用して集められた、新たに活動性結核と診断された患者の血液からMtbが検出できるかどうかを判定する。
上記の方法を使用した血液中のMtbの検出が、宿主免疫応答の以下のバイオマーカーのいずれかと関連するかどうかを確認するには：
- QFTプラス
- 初期結核の血中 RNA サイン
- 抗体プロファイル
- 肺結核の初発症例の喀痰/血液から分離されたMtb株が、最近の接触者の血液中に検出されたMtb株と遺伝的に同一であるかどうかを判定する。
主要評価項目 デジタル PCR を使用して末梢血から Mtb DNA を検出できる結核患者とその接触者の割合。
副次的エンドポイント
以下の方法を使用して末梢血からMtb DNAが検出できる結核患者およびその接触者の割合：
- GeneXpert® MTB/RIF Ultra (セファイド)
- 蛍光顕微鏡検査
- 血液培養
- ターゲットを絞った次世代シーケンス
以下のいずれかの検査で陽性結果が出た結核患者とその接触者の割合:
- QFTプラス
- 初期結核の血中 RNA サイン
- 抗体プロファイル
- 肺結核の初発症例の喀痰/血液、およびこれらの参加者および無症候性の家族接触者の血液から分離されたMtb株の遺伝子配列。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究場所
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Kampala、ウガンダ、P.O. Box 22418
- Infectious diseases institute, Makarere University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
- 肺結核の初発症例20名（グループA）
- グループAの新規感染者の最近の世帯接触者20人
- 以前に結核家庭内接触者調査に参加した過去の結核接触者20名
説明
結核患者 (グループ A):
包含基準:
- 参加するための書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある
- 年齢 18 歳以上
- 塗抹陽性またはXpertで確認された肺結核の新たな診断
- 以下の結核接触者適格基準を満たす可能性が高い無症状の成人の世帯内接触者が少なくとも 1 人いる
除外基準:
- 7日以上の抗結核治療を受けている
- 妊娠が確認または疑われる方（女性参加者）
- 研究者が参加者の安全性や研究参加能力に悪影響を与える可能性があると判断した既存の病状。
最近の結核接触者 (グループ B):
包含基準:
- 参加するための書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある
- 年齢 18 歳以上
- 上記グループAの塗抹陽性肺結核の初発例との世帯内接触。
除外基準:
- 活動性結核の臨床的または放射線学的特徴
- 現在または以前の抗結核治療
- 妊娠が確認または疑われる方（女性参加者）
- 研究者が参加者の安全性や研究参加能力に悪影響を与える可能性があると判断した既存の病状。
結核との過去の接触者 (グループ C):
包含基準:
- 参加するための書面によるインフォームドコンセントを与える能力と意欲がある
- 年齢 18 歳以上
- 以前の結核家庭内接触者調査の参加者
除外基準:
- 活動性結核の臨床的または放射線学的特徴
- 現在または以前の抗結核治療
- 妊娠が確認または疑われる方（女性参加者）
- 研究者が参加者の安全性や研究参加能力に悪影響を与える可能性があると判断した既存の病状。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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グループA: 結核患者
塗抹陽性またはXpertで確認された肺結核の新たな診断
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グループ B: 最近結核に接触した人
グループAに募集された塗抹陽性肺結核の初発症例との世帯内接触。
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グループ C: 結核との過去の接触者
以前の結核家庭内接触者調査の参加者
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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Mtb DNA の普及率
時間枠：1年
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各グループにおける検出可能なMtbの有病率
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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代替方法を使用した Mtb 検出
時間枠：1年
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以下のいずれかの方法を使用して、ウガンダのカンパラで募集された結核患者とその接触者の血液からMtbが検出されるかどうかを確認します。
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1年
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Mtb DNA 検出と IGRA および初発結核の RNA シグネチャとの関連性
時間枠：1年
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血液中の Mtb DNA の検出と、以下の宿主免疫応答のバイオマーカーのいずれかとの関連:
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1年
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インデックスケースと接触部のひずみ相関
時間枠：1年
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肺結核の初発症例の喀痰から分離されたMtb株が、その接触者の血液中に検出されたMtb株と遺伝的に同一であるかどうかを判定する。
|
1年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Adrian Martineau, PhD、Queen Mary University London
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。