Mycobacterium Tuberculosis -bakteerin havaitseminen tuberkuloosipotilaiden verestä ja heidän kontakteistaan Ugandassa (MICRO-LTBI_UG)
Mycobacterium tuberculosis (Mtb) on merkittävä ihmisen patogeeni, joka on vastuussa arviolta 10,6 miljoonasta aktiivisesta tuberkuloositapauksesta (TB) ja 1,6 miljoonasta kuolemasta vuonna 2021. Suurin osa aikuisten aktiivisesta tuberkuloositapauksesta johtuu latentin tuberkuloosiinfektion (LTBI) etenemisestä, jonka maailmanlaajuiseksi esiintyvyyden arvioidaan olevan 23 %. Ennaltaehkäisevä hoito (esim. kuusi kuukautta kestävä anti-TB-lääke isoniatsidi) vähentää tehokkaasti riskiä etenemisestä LTBI:stä aktiiviseksi tuberkuloosiksi. Ennaltaehkäisevän hoidon maailmanlaajuista käyttöönottoa vaaditaan Maailman terveysjärjestön tavoitteen saavuttamiseksi tuberkuloosin poistamisesta vuoteen 2050 mennessä, mutta se on kustannustehokasta ja toteutettavissa vain, jos se kohdistuu 10–20 prosenttiin piilevän tartunnan saaneista henkilöistä, jotka ovat suurimmassa riskissä. taudin etenemisestä.
LTBI:lle ei tällä hetkellä ole kultastandardin testiä. Olemassa oleva diagnostinen - tuberkuliini-ihotesti (TST) ja interferoni-y:n vapautumismääritys (IGRA) - diagnosoivat Mtb-infektion havaitsemalla muisti-T-soluvasteet Mtb-antigeeneille. Niiden arvoa rajoittaa erittäin alhainen positiivinen ennustearvo (PPV) etenemiselle aktiiviseen tuberkuloosiin (1,5 % TST:ssä, 2,7 % IGRA:ssa), kyvyttömyys havaita mikrobilääkeresistenssiä piilevän tartunnan saaneilla yksilöillä ja vasteen puute ennaltaehkäisevän hoidon antamiseen. Nukleiinihappoamplifikaatiotestin (NAAT) kehittäminen LTBI:lle voisi voittaa nämä rajoitukset sallimalla ennaltaehkäisevän hoidon kohdistamisen piilevästi infektoituneisiin yksilöihin, joilla on suurin riski kehittyä aktiiviseksi tuberkuloosiksi. Mikrobilääkevalintaa ohjaa geneettinen antimikrobinen resistenssin profilointi ja kyky testata parantua hoidon päätyttyä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Useiden vuosien ajan tällaisen testin kehittämistä ei pidetty realistisena johtuen LTBI:n huonobakteeisesta luonteesta ja epävarmuudesta koskien Mtb-basillien sijaintia solussa LTBI:ssä. Olemme kuitenkin äskettäin raportoineet, että Mtb-DNA voidaan havaita piilevän tartunnan saaneiden tuberkuloosikontaktien ääreisverestä sekä korkean että matalan kuormituksen olosuhteissa. Tutkimuksissamme, joissa käytettiin digitaalista polymeraasiketjureaktiota (dPCR) Mtb-DNA:n havaitsemiseen perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) TB-kontaktien alaryhmissä Etiopiassa, signaali havaittiin useammin CD34+ PBMC:n uutteissa (hematopoieettiset kantasolut [HSC] ja niiden progenitorit) vs. CD34-PBMC, mutta se ei rajoittunut niihin. Ennaltaehkäisevän isoniatsiditerapian (IPT) antaminen vähensi niiden osallistujien osuutta, joilla Mtb-DNA voitiin havaita PBMC:ssä, mikä osoittaa, että tämä signaali on dynaaminen ja viittaa siihen, että Mtb-DNA:n läsnäolo saattaa heijastaa elävien basillien läsnäoloa. Sekvensoimme myös Mtb-DNA:ta PBMC-uutteissa käyttämällä kohdennettua seuraavan sukupolven sekvensointia (tNGS) paljastaaksemme mutaatioita, jotka antavat antimikrobilääkeresistenssin.
Nämä jännittävät tulokset osoittavat potentiaalin kehittää NAAT LTBI:n havaitsemiseen ja genomisen lääkeresistenssitestaukseen ääreisveressä. Jäljellä on kuitenkin kysymyksiä siitä, liittyykö Mtb-DNA:n havaitseminen oireilevien henkilöiden veressä kykyyn visualisoida tai viljellä basilleja veressä, mitä on tehty potilailla, joilla on aktiivinen tuberkuloosi. Lisäksi nykyinen menetelmämme Mtb DNA:n havaitsemiseksi CD34+ PBMC:ssä dPCR:llä ei tällä hetkellä sovellu kenttäkäyttöön, koska näytteet vaativat pitkää laboratoriokäsittelyä. GeneXpert-alustaa, joka voi tuottaa tuloksia alle kahdessa tunnissa, on aiemmin käytetty Mtb-DNA:n havaitsemiseen HIV-tartunnan saaneiden potilaiden, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, kokoverestä. Xpert® MTB/RIF Ultra -määrityksen herkkyys (Xpert Ultra, jonka havaitsemisraja [LOD] on 15,6 pesäkettä muodostavaa yksikköä [CFU]/ml verrattuna 112,6 CFU/ml alkuperäiseen Xpert® MTB/RIF [määritys) on riittävä Mtb-DNA:n havaitsemiseen Etiopiassa ja Ugandassa piilevän tartunnan saaneiden tuberkuloosikontaktien veressä (20-1000 kopiota rpoB:stä suurimmassa osassa Mtb-DNA-positiivisia yksilöitä). Mtb:n havaitsemista piilevän tartunnan saaneiden henkilöiden verestä ei kuitenkaan ole aiemmin yritetty tällä alustalla. Lopuksi haluamme laajentaa tietämystä vertaamalla Mtb-DNA:n havaitsemista viimeaikaisissa ja historiallisissa tuberkuloosikontakteissa ja sisällyttämällä aktiiviseen tuberkuloosiin sairastuneet potilaat positiiviseen kontrolliryhmään.
Siksi ehdotamme tutkimuksen suorittamista vertaillakseen eri menetelmien herkkyyttä Mtb:n ja genomisen lääkeresistenssin havaitsemiseksi tuberkuloosipotilaiden perifeerisestä verestä ja äskettäin etäaltistuneisiin oireettomiin tuberkuloosikontakteihin Kampalassa, Ugandassa.
Opintojen tavoitteet Ensisijainen tavoite
Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, voidaanko Mycobacterium tuberculosis (Mtb) havaita Kampalassa Ugandassa äskettäin TB-kontaktien verestä jollakin seuraavista menetelmistä:
- Digitaalinen PCR
- GeneXpert® MTB/RIF Ultra (kefeidi)
- Fluoresenssimikroskopia
- Veriviljely
- Kohdennettu seuraavan sukupolven sekvensointi
Toissijaiset tavoitteet
Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:
- Sen määrittämiseksi, säilyykö Mtb kauko-altistuneiden (historiallisten) tuberkuloosikontaktien veressä, jotka on värvätty samassa ympäristössä ja samoilla menetelmillä.
- Sen määrittämiseksi, voidaanko Mtb havaita sellaisten potilaiden verestä, joilla on äskettäin diagnosoitu aktiivinen tuberkuloosi ja jotka on värvätty samassa ympäristössä ja samoilla menetelmillä.
Sen selvittämiseksi, liittyykö Mtb:n havaitseminen verestä yllä olevilla menetelmillä johonkin seuraavista isännän immuunivasteen biomarkkereista:
- QFT-Plus
- Veren RNA-allekirjoitukset alkavasta tuberkuloosista
- Vasta-aineprofiilit
- Sen selvittämiseksi, ovatko keuhkotuberkuloosipotilaiden ysköksestä/verestä eristetyt Mtb-kannat geneettisesti identtisiä heidän viimeaikaisten kontaktien verestä havaittujen kanssa.
Ensisijainen päätepiste Tuberkuloosipotilaiden ja heidän kontaktiensa osuus, joilla Mtb-DNA voidaan havaita ääreisverestä digitaalisella PCR:llä.
Toissijaiset päätepisteet
Niiden tuberkuloosipotilaiden ja heidän kontaktiensa osuus, joilta Mtb-DNA voidaan havaita perifeerisestä verestä seuraavilla menetelmillä:
- GeneXpert® MTB/RIF Ultra (kefeidi)
- Fluoresenssimikroskopia
- Veriviljely
- Kohdennettu seuraavan sukupolven sekvensointi
Tuberkuloosipotilaiden ja heidän kontaktinsa osuus positiivisista tuloksista jommassakummassa seuraavista määrityksistä:
- QFT-Plus
- Veren RNA-allekirjoitukset alkavasta tuberkuloosista
- Vasta-aineprofiilit
- Mtb-kantojen geneettiset sekvenssit, jotka on eristetty keuhkotuberkuloosia sairastavien indeksitapausten ysköksestä/verestä ja näiden osallistujien ja heidän oireettomien kotikontaktiensa verestä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Kampala, Uganda, P.O. Box 22418
- Infectious diseases institute, Makarere University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
- 20 indeksin keuhkotuberkuloositapausta (ryhmä A)
- 20 viimeaikaista kotitalouskontaktia A-ryhmän indeksitapauksista
- 20 historiallista tuberkuloosikontaktia, jotka ovat aiemmin osallistuneet TB-kotitalouskontaktitutkimukseen
Kuvaus
Tuberkuloosipotilaat (ryhmä A):
Sisällön kriteerit:
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistumiseen
- Ikä ≥18 vuotta
- Uusi diagnoosi smear-positiivisesta tai Xpert-vahvistusta keuhkotuberkuloosista
- Vähintään yksi oireeton aikuisten kotitalouden kontakti, joka todennäköisesti täyttää alla olevat tuberkuloosikontaktien kelpoisuusvaatimukset
Poissulkemiskriteerit:
- Yli 7 päivää tuberkuloosilääkitystä otettu
- Vahvistettu tai epäilty raskaus (naispuoliset osallistujat)
- Olemassa oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaikuttaa haitallisesti osallistujan turvallisuuteen tai kykyyn osallistua tutkimukseen.
Viimeaikaiset TB-kontaktit (ryhmä B):
Sisällön kriteerit:
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistumiseen
- Ikä ≥18 vuotta
- Kotitalouskontakti yllä olevan ryhmän A smear-positiivisen keuhko-TB-tapauksen kanssa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivisen tuberkuloosin kliiniset tai radiologiset piirteet
- Nykyinen tai aiempi anti-TB-hoito
- Vahvistettu tai epäilty raskaus (naispuoliset osallistujat)
- Olemassa oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaikuttaa haitallisesti osallistujan turvallisuuteen tai kykyyn osallistua tutkimukseen.
Historialliset tuberkuloosikontaktit (ryhmä C):
Sisällön kriteerit:
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen osallistumiseen
- Ikä ≥18 vuotta
- Osallistunut aikaisempaan TB-kotitalouskontaktitutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivisen tuberkuloosin kliiniset tai radiologiset piirteet
- Nykyinen tai aiempi anti-TB-hoito
- Vahvistettu tai epäilty raskaus (naispuoliset osallistujat)
- Olemassa oleva sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaikuttaa haitallisesti osallistujan turvallisuuteen tai kykyyn osallistua tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Ryhmä A: TB-potilaat
Uusi diagnoosi smear-positiivisesta tai Xpert-vahvistusta keuhkotuberkuloosista
|
|
Ryhmä B: Viimeaikaiset TB-kontaktit
Kotitalouskontakti ryhmään A värvätyn smear-positiivisen keuhkotuberkuloosin indeksitapauksen kanssa.
|
|
Ryhmä C: Historialliset tuberkuloosikontaktit
Osallistunut aikaisempaan TB-kotitalouskontaktitutkimukseen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mtb DNA:n esiintyvyys
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Havaittavan Mtb:n esiintyvyys kussakin ryhmässä
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mtb-tunnistus vaihtoehtoisilla menetelmillä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Selvitä, voidaanko Mtb havaita Kampalassa Ugandassa värvättyjen tuberkuloosipotilaiden ja heidän kontaktiensa verestä jollakin seuraavista menetelmistä:
|
1 vuosi
|
|
Mtb-DNA-detektio-yhteys IGRA- ja RNA-allekirjoituksiin alkavalle tuberkuloosille
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Mtb DNA:n havaitseminen veressä ja yhteys johonkin seuraavista isännän immuunivasteen biomarkkereista:
|
1 vuosi
|
|
Jännityskorrelaatio indeksitapauksen ja kontaktin välillä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Selvittää, ovatko keuhkotuberkuloosipotilaiden ysköksestä eristetyt Mtb-kannat geneettisesti identtisiä niiden kanssa, jotka on havaittu kontaktien verestä.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Adrian Martineau, PhD, Queen Mary University London
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IDI-REC-2023-80
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .