自己免疫疾患の患者における間葉系幹細胞注入 (MSCs in AD)

自己免疫障害は、抗体およびT細胞が特定の組織に局在する自己抗原に反応する臓器特異的から、体内のさまざまな組織全体に広がる特定の抗原に対する反応性によって特徴付けられる全身性に反応する疾患のスペクトルです。 疾病管理予防センターによると、さまざまな自己免疫疾患の発生率はさまざまです。22.7％がリウマチ性疾患を患っています。 パキスタンでは純粋に自己免疫疾患に関する人口ベースの疫学研究は実施されていませんが。 Mohsin Z et alによる研究。カラチの三次病院でのリウマチ性疾患の併用罹患率は17.3％であると報告しています。 自己免疫疾患とその治療法は、発展途上国における障害の主な原因であり、健康関連の生活の質（HRQOL）と毎日の機能において最も能力が最も高くなります。

21世紀は、免疫機能障害の疾患の治療に急速な進歩を遂げています。 そのような治療法の1つは、組織を修復および再生すると考えられている幹細胞療法です。 特に、年齢、ライフスタイルの変化、免疫機能障害、脳卒中に関連する疾患の治療には、間葉系幹細胞（MSC）が適用されています。 MSC療法は、難治性全身性エリテマトーデス（SLE）、クローン病、全身性硬化症（SS）、関節リウマチ（RA）、多発性硬化症（MS）、宿主症性疾患、宿主疾患、糖尿病、甲状腺症、さまざまな種類の種類の異なるタイプのようなさまざまな自己免疫障害を治療することを約束しています。 現在、MSCベースの治療法を使用しているのは1000人近くです。 免疫介在性障害の治療のために約100の試験が行われており、最初の障害は15年以上前に行われています（表1）。

MSCの周囲の関心は、最初は、周囲の微小環境に該当する中胚葉（脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、肝細胞、ニューロン、筋肉細胞、および上皮細胞）の細胞（脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、肝細胞、筋肉細胞、および上皮細胞）を形成する可能性を伴う自己再生と再生の固有の能力に基づいていました。 その後、炎症を起こした領域に故郷の能力と免疫調節効果を発揮する能力により、MSCの治療は自己免疫および慢性炎症プロセスの治療に拡張されました。 複数の研究では、MSCには固有の免疫調節および抗炎症特性があることも実証されています。

表1：間葉系幹細胞が治療法として使用されている臨床試験。

免疫媒介障害臨床試験数第一臨床試験参照移植片対宿主疾患49 2004炎症性腸疾患23 2006多発性硬化症29 2006全身性エリテマトーデス10 2007タイプI糖尿病26 2008原発性シェグレン症候群1 2009型糖尿病2 2011年菌炎2 2011年菌炎211 2017耐衝撃性自己免疫性血小板減少症1 2019年

MSCSのソースは、最初にBMで同定され、一般的に核形成細胞を分離する勾配遠心分離により分離され、その後にin vitro培養と連続継代が続きます。 国際細胞療法協会（ISCT）の間葉系および組織幹細胞委員会は、標準培養条件下で見られる塑性アドヒン加工細胞について「多能性間葉系間質細胞」という用語を指定しました。 ISCT基準に従ってこれらの細胞の免疫表現型は、細胞表面マーカーCD73、CD90、CD105に陽性であり、表面CD14またはCD11B、CD45、CD34、CD79またはCD19、およびHLA-DRについて陰性です。 MSCは、脂肪組織、胎盤、羊水、臍帯血（UCB）、骨格筋と真皮の結合組織、肺や血液などの胎児組織からも得られています。 動員された末梢血細胞もMSCの源として報告されています。 遺伝子発現研究は、異なる組織源から得られたMSC集団が非常に不均一であることを示していますが、免疫耐性、創傷治癒、炎症、線維症の調節など、更新、差別化、および主要な機能的特性がすべてのMSCに共通していることを示しています。

1. 免疫系MSCの細胞への影響は、調節T細胞の数を増やし、HSCTおよび免疫媒介疾患後のGVHDの合併症を減らし、同種抗原または乳腺によって誘発されるT細胞増殖を抑制します。 さらに、MSCはB細胞、天然キラー細胞、樹状細胞の機能を阻害します。 MSCの主な免疫抑制機能は、誘導された可溶性因子の産生です。ただし、これらの細胞は、直接細胞間相互作用により免疫抑制効果を発揮する可能性もあります。 MSCの免疫抑制能力は、炎症性サイトカインインターフェロン（IFN）-G、腫瘍壊死因子アルファおよびインターロイキン（IL）-6の存在下で炎症条件下で強化されます。
2. 免疫調節可溶性因子の産生MSCは、形質転換成長因子-β（TGF-β）、肝細胞成長因子、一酸化窒素、HLA-G59、インドルアミン2,3-ジオキシゲナーゼなどの誘導性可溶性因子を構成的に生成します。 大量のIL-6 andIL-8、およびケモカインCcl-2も生成されます。 IFN-γ、ICAM-1、CXCL-10およびCCL-8を分泌するMSCは減少しますが、IL-8産生は減少します。 この現象は、MSCが非炎症条件下で好中球と単球を標的とするが、炎症条件下で単球、樹状細胞、T細胞、天然キラー細胞を引き付けることを示唆しています。 多くの研究が、MSCによる免疫調節の重要なメディエーターであるTGF-βを報告しました。
3. MSCの炎症性「ライセンス」は、抑制効果に炎症性環境の存在下で発生する以前のライセンスステップが必要になるため、「スマートな」免疫調節剤と呼ばれています。 急性炎症中にMSCが移植される場合、偏光M1マクロファージ「ライセンス」MSCを含む微小環境は、エフェクターT、B、ナチュラルキラー、樹状細胞を阻害します。 対照的に、慢性炎症中に発生するTH2型サイトカインによるM2マクロファージの偏光後にMSCがライセンスされている場合、微小環境は代替ライセンスを提供し、MSCを線維症プロセスに募集します。
4. 虚血組織の細胞再生の修復メカニズムにおけるMSCパラクリン因子は、たとえば、梗塞心臓のために10億の順に大量の細胞供給を必要とします。 実験的研究と臨床試験により、MSCを介した治療上の利点は、以前の研究で示されているように、心筋細胞、血管または腎細胞への分化の可能性ではなく、分泌量の成長因子とサイトカインの寄与に大きく依存している可能性があることが明らかになりました。 MSCによって分泌される調節および栄養因子のパネルには、多数の成長因子、サイトカイン、ケモカインが含まれます。

MSC知識の臨床応用細胞療法への翻訳は、実際に自己免疫疾患に適用可能な翻訳戦略であると思われます。

1. ヒトの移植片対宿主疾患（GVHD）は、MSCの最も研究されているアプリケーションは、造血幹細胞移植の合併症であるGVHDです。 2004年、腸と肝臓の重度の治療耐性の急性GVHDを持つ9歳の少年は、サードパーティのハプロタイ教の母親由来MSCで治療されました。 ステロイド耐性の重度の急性GVHD患者の第II相臨床試験では、年齢またはHLAの一致に関連していない70％の初期反応率が示されました。 ただし、これらの試験の耐久性のある完全な応答またはその他の主要なエンドポイントはまだ不足しています。
2. クローン病（CD）CDの自家脂肪由来MSCを使用した細胞療法の第I相臨床試験の最初の報告が2005年に発表されました。 局所注射により、fistulas（6/8）の治癒につながり、副作用なしにこれらの結果は、2009年にランダム化比較試験でフェーズII多施設で同じグループによって確認されました[24]。 現在、Osiris Therapeuticsが実施した同種BM-MSCの安全性と有効性を評価するために、第III相、多施設、プラセボ対照、無作為化、盲目的研究があります。 （http：//www.clinicaltrials。 gov/ct2/show/nct00482092）。
3. 抵抗性MS患者を対象とした多発性硬化症（MS）第I/II研究により、追跡中の副作用がないことが確認されています（6〜28か月）。 樹状細胞のリンパ球の増殖反応と活性化マーカーがMSC移植の数時間後に検出されたCD4+ CD25+調節T細胞の割合の増加は、樹状細胞の活性化マーカーを検出しました。 患者は、重大な有害事象の証拠なしに、視覚機能の測定を改善しました。 一般障害の進行も治療後に減少しました。
4. 全身性エリテマトーデス（SLE）おそらく、ヒトMSC療法の最も顕著な結果は、重度の治療耐抵抗性SLEを目的とした臨床試験から現在現れています。 毎月のi.v. シクロホスファミドおよび経口プレドニゾン（≥20mg/日）は、MSCで治療すると結果が改善されたことを示しています。 これらの患者の病気活動性指数（SLEDAI）は、尿タンパク質と同様に、1、6、12か月の追跡調査で大幅に改善されました。 いくつかの試験では、高さの高さの患者は、非HLAと一致した健康な家族からの通過3-5から同種BM-MSCの注入を1回受けました。 彼らのフォローアップは、17.2（3-36）の中央値に達し、副作用、死亡、またはGVHDの続いています。 非常に驚くべきことに、24時間のタンパク尿は、MSC療法の1週間後、抗DSDNA抗体の変化に先行することさえ大幅に減少しました。 T調節（TREG）細胞は、活性SLEが定量的かつ定性的に不足していることが判明し、末梢血単核細胞のCD4+ FOXP3+細胞の割合で判断されたように、第1週に回復しました。 他の試験は、より短い追跡調査でも有意な改善を示していますが、SLEDAIスコア、血清アルブミン、24時間の尿タンパク質、血清クレアチニン、血清補体、抗DSDNA抗体について検証されています。 間違いなく、MSC療法をSLEでさらに調査する必要があります。
5. 全身性硬化症（SS）SSは、顕著な血管および微小血管成分を伴う免疫媒介疾患であり、しばしば虚血合併症につながります。 MSCはin vitroで内皮細胞に分化し、成人組織の血管形成にも関与する可能性があるため、自家およびハプロイズのサードパーティドナーMSCの両方で治療が報告されており、2つの別々の症例報告で顕著な改善につながります。
6. 関節リウマチ（RA）文献検索により、RA動物モデルに関する100を超える前臨床研究と、RAでのMSCベースの療法の使用時にヒト患者に関する9つの臨床試験が完了し、その安全性と有効性が確立されたことが明らかになりました。 一方、9つの臨床試験がまだ進行中です。 これらの患者の3分の2では、1〜10 x106/kgの約1用量での単回投与量の同種MSCが使用されました。 MSCSは病原性記憶T細胞を標的にし、RA患者の疾患の進行を停止すると考えられています。
7. 多発性筋炎/皮膚筋炎（PM/DM）多発性筋炎/皮膚筋炎（PM/DM）は、近位骨格筋の衰弱と明らかな皮膚症状の衰弱を特徴とする自己免疫疾患であり、筋肉、肺、腎臓などの複数の器官に影響を与えることが知られています。 現在、病因は不明です。 TH細胞関連の細胞機能障害がPMまたはDMの発生と発達に重要な役割を果たすため、THELPER（TH）細胞がPM/DMの病因に関与していることがいくつかの研究が示唆されています。 したがって、MSCTはPMとDMの治療のための新しい治療戦略を提供できます。 いくつかの研究により、このアプローチには有望な臨床結果があることが実証されています。 別の研究では、32 PMおよびDM患者に1×106/kg MSCを静脈内注射しました。 9年間の追跡調査の結果は、患者の症状と血清学的指標が改善し、PMおよびDMのMSCTの有効性と安全性を示していることを示しましたが、移植に関連しない理由により11人の患者が死亡しました。

別の研究では、PM/DMの81人の患者が2つのグループにランダムに分割されました。対照群の44人の患者を6か月間グルココルチコイドと免疫抑制剤で個別に治療し、移植群の37人の患者は3.5-5.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2.2. ×107 UC-MSC。 その研究の結果は、両方のグループのクレアチンキナーゼ値が大幅に減少したことを示しました。ただし、移植群はいくつかの時点で対照群よりも優れた結果があり、肺機能は移植群で大幅に改善されました。 1人の患者が移植後に死亡し、移植関連の合併症は発生しませんでした。 現在、PM/DMを調査している研究はわずかであり、腫瘍や感染症のリスク、最適な移植の用量とスケジュールなど、PM/DM患者のMSCTの長期的な有効性と安全性を評価するために、大規模および無作為化臨床研究が必要です。

症例の臨床結果は、報告と第I-IIの相試験が時々顕著であるように思われるため、私たち自身の集団において、構造化された、好ましくは制御された多施設試験と文書の結果を実行する必要があります。