Mesenkymale stamceller infusjon hos pasienter med autoimmune sykdommer (MSCs in AD)

De autoimmune lidelsene er et spekter av sykdommer som spenner fra organspesifikke, der antistoffer og T-celler reagerer på selvantigener lokalisert i et spesifikt vev, til systemisk, som er preget av reaktivitet mot et spesifikt antigen (S) spredt gjennom forskjellige vev i kroppen. Forekomsten av forskjellige autoimmune sykdommer er variabel, ifølge Centers for Disease Control and Prevention har 22,7% revmatiske sykdommer. Selv om ingen populasjonsbasert epidemiologisk studie er blitt utført i Pakistan rent på autoimmune sykdommer; En studie av Mohsin Z et al. rapporterer at den kombinerte forekomsten av revmatiske sykdommer på et tertiært sykehus i Karachi er 17,3%. Autoimmune sykdommer og deres behandlingsmetoder er den viktigste årsaken til funksjonshemming i utviklingsland og har de høyeste udugelige frekvensene i helserelatert livskvalitet (HRQOL) og daglig funksjon.

Det 21. århundre har hatt raske fremskritt i behandlingen av sykdommer i immunfunksjon. En slik behandlingsmodalitet er stamcelleterapi som antas å reparere og regenerere vev. Spesielt har mesenkymale stamceller (MSC) blitt brukt for å behandle sykdommer assosiert med alder, endret livsstil, immunfunksjon og hjerneslag. MSC -terapi har lover å behandle forskjellige autoimmune lidelser som ildfast systemisk lupus erythematosus (SLE), Crohns sykdom, systemisk sklerose (SS), revmatoid artritt (RA), multippel sklerose (MS), graft mot sykdom, diabetes. For tiden har nesten tusen kliniske studier brukt MSC-baserte terapier. Blant de rundt hundre studier er blitt utført for behandling av immunmedierte lidelser, den første er mer enn for femten år siden (tabell 1).

Interessen rundt MSC-feltet var opprinnelig basert på deres iboende kapasitet for selvfornyelse og regenerering med et potensial til å danne celler av mesodermal opprinnelse (adipocytter, osteocytter, kondrocytter, hepatocytter, nevroner, muskelceller og epitelceller) avhengig av de omgivende mikrorotiske celler. Senere, på grunn av deres evner til hjemmet til betente områder og utøver immunmodulerende effekter, utvidet terapier med MSC -er til behandling av autoimmune og kroniske inflammatoriske prosesser. Flere studier har også vist at MSC-er har iboende immunmodulerende og betennelsesdempende egenskaper.

Tabell 1: Kliniske studier der mesenkymale stamceller blir brukt som terapeutisk modalitet.

Immunmediert lidelse antall kliniske studier År av første klinisk studie Referansetransplantat vs. Host Disease 49 2004 Inflammatorisk tarmsykdom 23 2006 Multiple Sclerosis 29 2006 Systemic lupus erythematosus 10 2007 Type I Diabetes 26 2008 Primær Sjgren Syndrome 1 2009 Type ii II Diabetes 13 2010 Autoimmune Hepatitititis 2 2011 Ankasy 2011 ANOYYLOSINEES 13 2010 Automylitis 2 2011 Balimertisk Sjren Syndrome Sjaren Syren Sygen Sjren Sjaren Syren Sjaren Syren Sjaren 1 2017 ildfaste autoimmune trombocytopeni 1 2019

Kilde til MSCS MSC ble opprinnelig identifisert i BM og er ofte isolert ved gradientsentrifugering for å skille kjernerceller, etterfulgt av in vitro -kultur og serielle passasjer. Mesenchymal og vevsstamcellekomité for International Society for Cellular Therapy (ISCT) har utpekt begrepet 'multipotente mesenkymale stromalceller' for de plast-adherente celler som ble funnet under standardkulturforhold. Immunofenotypen av disse cellene i henhold til ISCT-kriterier er positiv for celleoverflatemarkører CD73, CD90 og CD105 og negativ for overflate CD14 eller CD11B, CD45, CD34, CD79 eller CD19 og HLA-DR. MSC er også oppnådd fra fettvev, morkake, fostervann, navlestrengsblod (UCB), bindevev av skjelettmuskel og dermis, tannvev og fostervev som lunge og blod. Mobiliserte perifere blodlegemer er også rapportert som en kilde til MSC -er. Selv om genekspresjonsstudier viser at MSC -populasjoner oppnådd fra forskjellige vevskilder er svært heterogene, er deres evne til å fornye, differensiere og hovedfunksjonelle egenskaper, for eksempel regulering av immunologisk toleranse, sårheling, betennelse og fibrose, vanlig for alle MSC -er.

1. Effekter på celler i immunsystemet MSC-er undertrykker T-celleproliferasjon indusert av alloantigener eller mitogener ved å øke antallet regulatoriske T-celler og redusere komplikasjoner av GVHD etter HSCT og immunmediert sykdom. I tillegg hemmer MSCs funksjon av B -celler, naturlige drapsmeller og dendritiske celler. Den viktigste immunsuppressive funksjonen til MSC er ved produksjon av induserte oppløselige faktorer; Imidlertid kan disse cellene også utøve immunsuppressive effekter ved direkte celle-til-celle-interaksjon. Den immunsuppressive kapasiteten til MSC blir forbedret under inflammatoriske forhold i nærvær av de proinflammatoriske cytokiner interferon (IFN) -g, tumor nekrose faktor-alfa og interleukin (POSPOPPOTIALT T-CELS-6.
2. Produksjon av immunmodulerende oppløselige faktorer MSC-er som konstitutivt produserer inducerbare oppløselige faktorer, som transformerende vekstfaktor-ß (TGF-ß), hepatocyttvekstfaktor, nitrogenoksid, HLA-G59 og indoleamin 2,3-dioxygenase som medierer deres effekter. Store mengder IL-6 Andil-8, og kjemokin CCL-2 produseres også. MSC-er behandlet med IFN-y, utskiller ICAM-1, CXCL-10 og CCL-8, mens IL-8-produksjonen reduseres. Dette fenomenet antyder at MSC-er retter seg mot nøytrofiler og monocytter under ikke-inflammatoriske forhold, men tiltrekker monocytter, dendritiske celler, T-celler og naturlige morderceller under inflammatoriske forhold. En rekke studier rapporterte TGF-pas en nøkkelformidler av immunmodulering av MSCs.
3. Proinflammatorisk "lisensiering" av MSCS MSC er blitt kalt som '' smarte 'immunmodulatorer siden deres undertrykkende effekter krever et tidligere lisenstrinn som oppstår i nærvær av et inflammatorisk miljø. Hvis MSC er transplantert under akutt betennelse, er mikro -miljøet som inneholder polariserte M1 -makrofages lisenser 'MSCs for å hemme effektor T, B, naturlig morder og dendritiske celler. I motsetning til dette, hvis MSC er lisensiert etter polarisering av M2-makrofager ved cytokiner av Th2-type som forekommer under kronisk betennelse, gir mikro-miljøet alternativ lisensiering og rekrutterer MSC til fibrose-prosessen.
4. MSC -parakrinfaktorer i reparasjonsmekanismen Cellular regenerering av et iskemisk vev krever massiv celleforsyning, for eksempel i størrelsesorden en milliard for et infarkt hjerte. Eksperimentelle studier og kliniske studier har avdekket at MSC-mediert terapeutisk fordel i stor grad kan stole på bidraget fra de utskilte mengdene av vekstfaktorer og cytokiner i stedet for på potensialet for differensiering til kardiomyocytter, vaskulære eller nyreceller som vist ved tidligere studier. Panelet for regulatoriske og trofiske faktorer som skilles ut av MSC -er inkluderer et stort antall vekstfaktorer, cytokiner og kjemokiner.

Oversettelse av MSc -kunnskap til klinisk anvendelse celleterapi ser ut til å være en gjeldende translasjonsstrategi for autoimmune sykdommer.

1. Graft versus vertssykdom (GVHD) hos mennesker, den mest studerte anvendelsen for MSC er GVHD, en komplikasjon av hematopoietisk stamcelletransplantasjon. I 2004 ble en 9 år gammel gutt med alvorlig behandlingsresistent akutt GVHD av tarmen og leveren behandlet med tredjeparts haploidentiske mor-avledede MSC-er. Fase II kliniske studier hos pasienter med steroidresistent alvorlig akutt GVHD viste en innledende responsrate på 70% som ikke var relatert til alder eller HLA-kamp. Imidlertid mangler fortsatt fullstendige svar eller andre primære sluttpunkter i disse forsøkene.
2. Crohns sykdom (CD) Den første rapporten om en klinisk fase I-studie av celleterapi ved bruk av autolog adipose-avledet MSC i CD ble publisert i 2005. Lokal injeksjon førte til helbredelse av fistler (6/8) uten bivirkninger disse resultatene ble bekreftet av samme gruppe i 2009 i en fase II multisenter i en randomisert kontrollert studie [24]. For øyeblikket er det en fase III, multisenter, placebokontrollert, randomisert og blind studie for å evaluere sikkerheten og effekten av allogene BM-MSC-er, utført av Osiris Therapeutics. (http: //www.clinicalTrials. GOV/CT2/SHOW/NCT00482092).
3. Multiple sklerose (MS) fase I/II-studier hos pasienter med ildfast MS har bekreftet fraværet av bivirkninger under oppfølging (6-28 måneder). En økning i andelen CD4+ CD25+ regulatoriske T -celler med reduserte proliferative responser av lymfocytter og aktiveringsmarkører på dendritiske celler ble påvist timer etter MSC -transplantasjon. Pasientene forbedret måling av visuell funksjon, uten bevis på vesentlige bivirkninger. Progresjon av generell funksjonshemming ble også redusert etter behandling.
4. Systemisk lupus erythematosus (SLE) kanskje de mest bemerkelsesverdige resultatene av human MSC -terapi dukker opp nå fra kliniske studier rettet mot alvorlig refactory SLE. Pasienter med aktiv sykdom og lupus nefritis som ikke reagerte på månedlig I.V. Syklofosfamid og oral prednison (≥ 20 mg/dag) har vist forbedrede utfall når de behandles med MSC. Sykdomsaktivitetsindeksen (SLEDAI) hos disse pasientene forbedret seg betydelig ved en, seks og tolv måneders oppfølging, og det samme gjorde urinprotein. I noen av forsøkene fikk pasienter med høy sledai en infusjon av allogene BM-MSC-er fra passasje 3-5 fra ikke HLA matchet sunne familiemedlemmer. Deres oppfølging har nådd en median på 17,2 (3-36) måneder, uten bivirkninger, dødsfall eller påfølgende GVHD. Ganske overraskende avtok 24 timers proteinuri betydelig så tidlig som en uke etter MSC-terapi, selv foregående endringer i anti-DSDNA-antistoffer, noe som gikk betydelig ned i en måned og tre måneder etter MSC-dose. T regulatoriske (Treg) celler, funnet å være kvantitativt og kvalitativt mangelfull til aktiv SLE, ble gjenopprettet i uke én som bedømt av prosentandelen av CD4+ FOXP3+ celler blant perifere blodmononukleære celler. Andre studier, selv om det med kortere oppfølging også viser betydelig forbedring, bekreftet for SLEDAI-score, serumalbumin, 24 timers urinprotein, serumkreatinin, serumkomplement og anti-dSDNA-antistoffer. Utvilsomt må MSC -terapi utforskes nærmere i SLE.
5. Systemisk sklerose (SS) SS er en immunmediert sykdom med en fremtredende vaskulær og mikrovaskulær komponent som ofte fører til iskemiske komplikasjoner. Siden MSC kan differensiere til endotelceller in vitro og også delta i dannelse av blodkar i voksne vev, er terapi både med autolog og haploidentisk tredjeparts donor MSCs rapportert, noe som fører til påfallende forbedring i to separate saksrapporter.
6. Revmatoid artritt (RA) litteratursøk avslører at mer enn hundre prekliniske studier på RA-dyremodell og ni kliniske studier på humane pasienter er fullført ved bruk av MSC-basert terapi i RA og etablerer dens sikkerhet og effekt. Mens det fortsatt pågår ni kliniske studier. Hos to tredjedeler av disse pasientene ble en enkelt dose allogene MSC-er i omtrent en dose mellom 1-10 x106/kg brukt. Det antas at MSC -er er rettet mot det patogene hukommelsen T -celler og stopper progresjonen av sykdomsforløpet hos RA -pasienter.
7. Polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) polymyositis/dermatomyositis (PM/DM) er en autoimmun sykdom preget av svakhet av proksimale skjelettmuskler og åpenbare hudmanifestasjoner, og er kjent for å påvirke flere organer, slik som muskler, lunger og kidne. For øyeblikket er ikke etiologien kjent. Flere studier har antydet at T-hjelper (TH) celler er involvert i patogenesen av PM/DM, siden Th-cellelaterte cellulær dysfunksjon spiller en viktig rolle i forekomsten og utviklingen av PM eller DM. Derfor kan MSCT gi en ny terapeutisk strategi for behandling av PM og DM. Flere studier har vist at denne tilnærmingen har lovende kliniske utfall. I en annen studie ble 32 pm og DM -pasienter injisert intravenøst ​​med 1 × 106/kg MSC. Resultatene fra den 9-årige oppfølgingsstudien demonstrerte at symptomene og serologiske indikatorene til pasienter ble bedre, og viste effektiviteten og sikkerheten til MSCT i PM og DM, mens 11 pasienter døde på grunn av grunner som ikke var relatert til transplantasjon.

I en annen studie ble 81 pasienter med PM/DM tilfeldig delt inn i to grupper: 44 pasienter i kontrollgruppen ble individuelt behandlet med glukokortikoider og immunsuppressiva i 6 måneder, mens 37 pasienter i transplantasjonsgruppen ble injisert intravenøst ​​med 3,5-5,2 × 107 UC-MSCS. Resultatene fra den studien viste at kreatinkinaseverdiene i begge grupper ble betydelig redusert; Transplantasjonsgruppen hadde imidlertid bedre resultater enn kontrollgruppen på flere tidspunkter, og lungefunksjonen ble betydelig forbedret i transplantasjonsgruppen. En pasient døde etter transplantasjon og ingen transplantasjonsrelaterte komplikasjoner skjedde. Foreløpig er det bare noen få studier som undersøker PM/DM, og storskala og randomiserte kliniske studier er nødvendige for å evaluere langsiktig effektivitet og sikkerhet for MSCT hos PM/DM-pasienter, inkludert risikoen for svulster og infeksjoner, samt den optimale transplantasjonsdosen og planen.

Siden det kliniske utfallet i tilfelle rapporter og fase I-II-studier virker noen ganger påfallende, eksisterer det et alvorlig behov for å utføre strukturerte og fortrinnsvis kontrollerte multisenterforsøk og dokumentresultater i vår egen befolkning.