Mesenkymaaliset kantasolujen infuusio potilailla, joilla on autoimmuunisairaus (MSCs in AD)

Autoimmuunihäiriöt ovat elinspesifisten sairauksien spektri, jossa vasta-aineet ja T-solut reagoivat tietyssä kudoksessa lokalisoituneisiin itse-antigeeneihin systeemisiin, joille on ominaista reaktiivisuus erityistä antigeeniä (S), jotka leviävät kehon eri kudoksiin. Erilaisten autoimmuunisairauksien esiintyvyys on vaihteleva, sairauksien torjunta- ja ehkäisykeskusten mukaan 22,7 prosentilla on reumaattiset sairaudet. Vaikka Pakistanissa ei ole tehty väestöpohjaista epidemiologista tutkimusta puhtaasti autoimmuunisairauksiin; Mohsin Z et ai. Raportoi reumaattisten sairauksien esiintyvyyden Karachin korkea -asteen sairaalassa 17,3%. Autoimmuunisairaudet ja niiden hoitomuodot ovat kehitysmaiden vammaisuuden ensisijainen syy, ja niiden terveyteen liittyvän elämänlaadun (HRQOL) ja päivittäisen toiminnan ja päivittäisen toiminnan korko on korkein työkyvyttömyys.

2000 -luvulla on tapahtunut nopeaa edistystä immuunihäiriöiden sairauksien hoidossa. Yksi tällainen hoitomenetelmä on kantasoluterapia, jonka uskotaan korjatun ja uudistavan kudoksia. Erityisesti mesenkymaalisia kantasoluja (MSC) on käytetty ikään liittyvien sairauksien, elämäntavan, immuunihäiriöiden ja aivohalvauksen muuttamiseen. MSC -terapia on luvannut hoitaa erilaisia ​​autoimmuunihäiriöitä, kuten tulenkestävä systeeminen lupus erythematosus (SLE), Crohnin tauti, systeeminen skleroosi (SS), nivelreuma (RA), multippeliskleroosi (MS), siirteen ja isäntätaudin, diabetes mellitus, tyritiitti ja edes erityyppiset neurologiset puutteet. Tällä hetkellä lähes tuhat kliinistä tutkimusta on käytetty MSC-pohjaisia ​​hoitoja. Immuunivälitteisten häiriöiden hoidossa on tehty noin sata tutkimusta, jotka olivat yli viisitoista vuotta sitten yli viisitoista vuotta sitten (taulukko 1).

MSC: n kenttä ympäröivä kiinnostus perustui alun perin niiden luontaiseen omaisuuteen ja regeneraatioon, jolla oli mahdollisuus muodostaa mesodermaalisia alkuperää olevia soluja (adiposyytit, osteosyytit, kondrosyytit, hepatosyyttit, neuronit, lihassolut ja epiteelisolut) riippuen ympäröivästä mikroenvironista. Myöhemmin, koska kykynsä on kotia tulehtuneille alueille ja vaikuttaa immunomoduloiviin vaikutuksiin, hoidot, joissa MSC: t ovat laajentuneet autoimmuunien ja kroonisten tulehduksellisten prosessien hoitoon. Useat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että MSC: llä on luontaisia ​​immunomodulatiivisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia.

Taulukko 1: Kliinisiä tutkimuksia, joissa mesenkymaalisia kantasoluja käytetään terapeuttisena modaalisuutena.

Immuunivälitteinen häiriöiden lukumäärä Kliinisten tutkimusten lukumäärä Ensimmäisen kliinisen tutkimuksen viitteen viitteen viitteen vs. 49 2004 tulehduksellinen suolistosairaus 23 2006 Multippel -skleroosi 29 2006 Systeeminen lupus erythematosus 10 2007 Tyyppi I diabetes 26 2008 PREMY SJögren Oireyhtymä 1 2009 Tyyppi II Diabetes 13 2010 Autoimmuuninen trombosytopenia 1 2019

MSC: n MSC: n lähde tunnistettiin alun perin BM: ssä, ja ne eristettiin yleensä gradienttisentrifugoimalla erillisiin nukloituneisiin soluihin, mitä seurasi in vitro -viljely ja sarjaväli. Kansainvälisen soluterapiayhdistyksen (ISCT) mesenkymaalinen ja kudoksen kantasolukomitea on nimennyt termin "multipotenttiset mesenkymaaliset stroomasolut" muovi-tarttuville soluille, joita löytyy vakioviljelyolosuhteissa. Näiden solujen immunofenotyyppi ISCT-kriteerien mukaisesti on positiivinen solupintamarkkereille CD73, CD90 ja CD105 ja negatiivinen pinta-CD14 tai CD11b, CD45, CD34, CD79 tai CD19 ja HLA-DR. MSC: t on saatu myös rasvakudoksesta, istukasta, amnioottisesta nesteestä, napanuoran verestä (UCB), luustolihasten ja dermien sidekudoksista, hammaskudoksesta ja sikiön kudoksista, kuten keuhkoista ja verestä. Mobilisoidut perifeeriset verisolut on myös ilmoitettu MSC: n lähteenä. Vaikka geeniekspressiotutkimukset osoittavat, että eri kudoslähteistä saadut MSC -populaatiot ovat erittäin heterogeenisiä, niiden kyky uudistaa, erottaa ja tärkeimmät funktionaaliset ominaisuudet, kuten immunologisen sietokyvyn, haavan paranemisen, tulehduksen ja fibroosin säätely, ovat yleisiä kaikille MSC: lle.

1. Alloanantigeenien tai mitogeenien indusoimat immuunijärjestelmän MSC: n vaikutukset imevät T-solujen lisääntymisen lisäämällä säätelevien T-solujen lukumäärää ja vähentävät GVHD: n komplikaatioita HSCT: n ja immuunivälitteisen sairauden jälkeen. Lisäksi MSC: t estävät B -solujen, luonnollisten tappajasolujen ja dendriittisolujen toimintaa. MSC: ien tärkein immunosuppressiivinen toiminta on tuottamalla indusoituja liukoisia tekijöitä; Näillä soluilla voi kuitenkin myös olla immunosuppressiivisia vaikutuksia suoran solujen välisellä vuorovaikutuksella. MSC: ien immunosuppressiivinen kapasiteetti paranee tulehduksellisissa olosuhteissa proinflammatoristen sytokiinien interferoni (IFN) -G, kasvaimen nekroositekijä-alfa- ja interleukiini (IL) -6.-6.Kaukon immunologisesti leviävien olosuhteiden läsnä ollessa, MSCS: n promoottisten T-solujen selviytymisen ja voi indeksoida CD4: n positiivisen säätelyn T-solujen aktivoinnin ja proliferaatiot.
2. Immunomoduloivien liukoisten tekijöiden tuotanto MSC: t tuottavat konstitutiivisesti indusoitavissa olevia liukoisia tekijöitä, kuten transformoiva kasvutekijä-β (TGF-β), hepatosyyttien kasvutekijä, typpioksidi, HLA-G59 ja indoleamiini 2,3-dioksigenaasi, jotka välittävät niiden vaikutuksia. Tuotetaan myös suuria määriä IL-6 andil-8: ta ja kemokiinia CCL-2. IFN-y: llä käsitelty MSC: t erittävät ICAM-1: tä, CXCL-10: tä ja CCL-8: ta, kun taas IL-8-tuotanto vähenee. Tämä ilmiö ehdottaa, että MSC: t kohdistuvat neutrofiileihin ja monosyytteihin ei-tulehduksellisissa olosuhteissa, mutta houkuttelevat monosyyttejä, dendriittisoluja, T-soluja ja luonnollisia tappajasoluja tulehduksellisissa olosuhteissa. Useat tutkimukset ilmoittivat TGF-βAS: n MSC: n immunomodulaation keskeisestä välittäjältä.
3. MSC: n MSC: ien tulehdukselliset "lisensointi" on kutsuttu '' älykkäiksi "immuunimodulaattoreiksi, koska niiden tukahduttavat vaikutukset vaativat aiempaa lisensointivaihetta, joka tapahtuu tulehduksellisen ympäristön läsnä ollessa. Jos MSC: t siirretään akuutin tulehduksen aikana, polarisoituneita M1 -makrofagien lisenssejä koskeva mikroympäristö, joka sisältää efektorin T-, B-, luonnolliset tappaja- ja dendriittisolut. Sitä vastoin, jos MSC: t ovat lisensoituja M2-makrofagien polarisoinnin jälkeen Th2-tyyppisillä sytokiineilla, kuten kroonisen tulehduksen aikana tapahtuu, mikroympäristö tarjoaa vaihtoehtoisen lisensointia ja rekrytoi MSC: t fibroosiprosessiin.
4. MSC: n parakriinitekijät iskeemisen kudoksen solujen uudistamisessa tarvitaan massiivista solujen tarjontaa esimerkiksi infarktetun sydämen miljardin luokkaa. Kokeelliset tutkimukset ja kliiniset tutkimukset ovat paljastaneet, että MSC-välitteinen terapeuttinen hyöty saattaa suurelta osin luottaa kasvutekijöiden ja sytokiinien määrien osuuteen sen sijaan, että niiden potentiaalit kardiomyosyytteihin, verisuoni- tai munuaissoluihin, kuten edellinen tutkimus osoittaa. MSC: n erittämien sääntely- ja troofisten tekijöiden paneeli sisältää suuri joukko kasvutekijöitä, sytokiineja ja kemokiineja.

MSC -tiedon kääntäminen kliiniseen soveltamiseen soluterapiaan näyttää todellakin olevan sovellettava translaatiostrategia autoimmuunisairauksille.

1. Graft vs. isäntätauti (GVHD) ihmisillä, tutkittu soveltaminen MSC: lle on GVHD, hematopoieettisen kantasolujen siirron komplikaatio. Vuonna 2004 9-vuotias poika, jolla oli vakava hoitoresistentti akuutti suolen ja maksan akuutti GVHD, käsiteltiin kolmansien osapuolien haploidentical äidistä peräisin olevilla MSC: llä. Vaiheen II kliiniset tutkimukset potilailla, joilla oli steroidiresistentti vakava akuutti GVHD, osoittivat 70%: n alustavan vasteprosentin, joka ei liittynyt ikään tai HLA-otteluun. Näissä kokeissa puuttuu kuitenkin kestäviä täydellisiä vastauksia tai muita ensisijaisia ​​päätetapahtumia.
2. Crohnin tauti (CD) KID: n autologisia rasvapohjaisia ​​MSC: iä käyttämällä soluterapian kliinisen tutkimuksen ensimmäinen raportti julkaistiin vuonna 2005. Paikallinen injektio johti fistulien paranemiseen (6/8) ilman haittavaikutuksia nämä tulokset vahvistivat samassa ryhmässä vuonna 2009 vaiheen II monikeskuksessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa [24]. Tällä hetkellä on vaiheen III, monikeskus, lumelääkekontrolloitu, satunnaistettu ja sokea tutkimus Allogeenisten BM-MSC: ien turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi, jonka on suorittanut OSIRIS Therapeutics. (http: //www.clinicaltrials. Gov/CT2/Show/NCT00482092).
3. Multippeliskleroosi (MS) vaiheen I/II tutkimukset potilailla, joilla on tulenkestävä MS Lymfosyyttien ja aktivointimarkkerien aktivointimarkkerien vähentyneet CD4+ CD25+ -säätely -T -solujen osuuden lisääntyminen havaittiin tunteja MSC -siirron jälkeen. Potilaat paranivat visuaalisen toiminnan mittauksilla ilman todisteita merkittävistä haittavaikutuksista. Yleisen vammaisuuden eteneminen väheni myös hoidon jälkeen.
4. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) Ehkä ihmisen MSC -hoidon merkittävimmät tulokset ilmenevät nyt vakavan, hoidon tulenkestävän SLE: n kliinisistä tutkimuksista. Potilaat, joilla oli aktiivinen sairaus ja lupusnefriitti, joka ei reagoinut kuukausittain i.v. Syklofosfamidi ja oraalinen prednisoni (≥ 20 mg/päivä) ovat osoittaneet parannettuja tuloksia, kun niitä käsitellään MSC: llä. Näiden potilaiden taudin aktiivisuusindeksi (SLEDAI) parani merkittävästi yhden, kuuden ja kahdentoista kuukauden seurannassa, samoin kuin virtsaproteiini. Joissakin tutkimuksissa potilaat, joilla oli korkea Sledai, saivat yhden infuusion allogeenisistä BM-MSC: stä Passing 3-5: ltä HLA: sta vastaavista terveistä perheenjäsenistä. Heidän seurantaansa on saavuttanut mediaanin 17,2 (3-36) kuukautta, ilman haittavaikutuksia, kuolemia tai sitä seuraavaa GVHD: tä. Melko yllättäen, 24 tunnin proteinuria laski merkittävästi jo viikon kuluttua MSC-hoidosta, jopa edeltäviä muutoksia anti-dsDNA-vasta-aineissa, jotka vähenivät merkittävästi yhden kuukauden ja kolmen kuukauden kuluttua MSC-annoksesta. T -säätelevät (TREG) -solut, joiden havaittiin olevan kvantitatiivisesti ja laadullisesti puutteellisia aktiivisessa SLE: ssä, palautettiin viikolla ensimmäisellä veren mononukleaaristen solujen CD4+ FOXP3+ -solujen prosentuaalisella prosentilla. Muut tutkimukset, vaikka lyhyemmällä seurannassa osoittavat myös merkittävän parannuksen, varmennettu SLEDAI-pistemäärälle, seerumialbumiinille, 24 tunnin virtsaproteiinille, seerumin kreatiniinille, seerumin komplementille ja anti-dsDNA-vasta-aineille. Epäilemättä MSC -hoitoa on tutkittava tarkemmin SLE: ssä.
5. Systeeminen skleroosi (SS) SS on immuunivälitteinen sairaus, jolla on näkyvä verisuoni- ja mikrovaskulaarinen komponentti, joka johtaa usein iskeemisiin komplikaatioihin. Koska MSC: t voivat erottaa endoteelisoluiksi in vitro ja osallistua myös aikuisten kudoksissa verisuonten muodostumiseen, on ilmoitettu sekä autologisen että haploidentisen kolmannen osapuolen luovuttajan MSC: n kanssa, mikä johtaa parantamiseen kahdessa erillisessä tapausraportissa.
6. Nivelreuma (RA) -kirjallisuushaku paljastaa, että yli sata prekliinistä tutkimusta RA-eläinmallista ja yhdeksästä ihmisen potilasta kliinistä tutkimusta on saatu päätökseen MSC-pohjaisen hoidon käytöstä RA: ssa ja määrittävät sen turvallisuuden ja tehokkuuden. Kun taas yhdeksän kliinistä tutkimusta on edelleen käynnissä. Kahdessa kolmasosassa näistä potilaista käytettiin yhden annoksen noin annoksella välillä 1-10 x106/kg. Uskotaan, että MSC: t kohdistuvat patogeenisiin muisti -T -soluihin ja pysäyttävät sairauskurssin etenemisen RA -potilailla.
7. Polymyosiitti/dermatomyosiitti (PM/DM) polymyosiitti/dermatomyosiitti (PM/DM) on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista proksimaalisten luurankojen lihaksen ja ilmeisten ihon ilmenemismuotojen heikkous, ja sen tiedetään vaikuttavan useisiin elimiin, kuten lihaksiin, keuhkoihin ja limeihin. Tällä hetkellä etiologiaa ei tunneta. Useat tutkimukset ovat viitanneet siihen, että T-auttaja (TH) -solut ovat mukana PM/dM: n patogeneesissä, koska TH-soluihin liittyvällä solujen toimintahäiriöllä on tärkeä rooli PM: n tai DM: n esiintymisessä ja kehityksessä. Siksi MSCT voisi tarjota uuden terapeuttisen strategian PM: n ja DM: n hoitoon. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että tällä lähestymistavalla on lupaavia kliinisiä tuloksia. Toisessa tutkimuksessa 32 PM- ja DM -potilaat injektoitiin laskimonsisäisesti 1 x 106/kg MSC: llä. Yhdeksän vuoden seurantatutkimuksen tulokset osoittivat, että potilaiden oireet ja serologiset indikaattorit parantuivat, mikä osoittaa MSCT: n tehokkuuden ja turvallisuuden PM: ssä ja DM: ssä, kun taas 11 potilasta kuoli syistä, jotka eivät liity siirtoon.

Toisessa tutkimuksessa 81 potilasta, joilla oli PM/dM × 107 UC-MSCS. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että kreatiinikinaasiarvot molemmissa ryhmissä laskivat merkittävästi; Transplantaatioryhmällä oli kuitenkin parempia tuloksia kuin kontrolliryhmällä useissa ajankohtissa, ja keuhkojen toimintaa paransi merkittävästi elinsiirtoryhmässä. Yksi potilas kuoli siirron jälkeen eikä siirtoihin liittyviä komplikaatioita tapahtunut. Tällä hetkellä tarvitaan vain muutamia tutkimuksia, joissa tutkitaan PM/DM: tä, ja tarvitaan laajamittaisia ​​ja satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia MSCT: n pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi PM/DM-potilailla, mukaan lukien kasvainten ja infektioiden riskit, samoin kuin optimaalinen elinsiirtoannos ja aikataulu.

Koska tapausraporttien ja vaiheen I-II-tutkimusten kliininen tulos vaikuttavat toisinaan silmiinpistävältä, on olemassa vakava suorittaminen jäsenneltyjä ja mieluiten hallittuja monikeskustutkimuksia ja asiakirjojen tuloksia omassa väestössämme.