자가 면역 질환 환자의 중간 엽 줄기 세포 주입 (MSCs in AD)

자가 면역 장애는 장기-특이 적, 항체 및 T 세포가 특정 조직에 국한된 자기 방지, 전신에 반응하는 범위의 질병의 스펙트럼이며, 이는 신체의 다양한 조직에 퍼져있는 특정 항원 (들)에 대한 반응성을 특징으로한다. 질병 통제 및 예방 센터에 따르면 상이한자가 면역 질환의 발병률은 가변적이다. 22.7%는 류마티스 질환을 앓고있다. 파키스탄에서는 순전히자가 면역 질환에 대해 인구 기반 역학 연구가 수행되지 않았지만; Mohsin Z et al. 카라치의 3 차 병원에서 류마티스 질환의 합쳐진 유병률은 17.3%라고보고했다. 자가 면역 질환과 치료 방식은 개발 도상국에서 장애의 주요 원인이며 건강 관련 삶의 질 (HRQOL) 및 일상 기능에서 가장 높은 무능력 속도를 보입니다.

21 세기는 면역 기능 장애 질환 치료에서 급격한 발전을 보았습니다. 그러한 치료 방식 중 하나는 조직을 회복하고 재생하는 것으로 여겨지는 줄기 세포 요법이다. 특히, 중간 엽 줄기 세포 (MSC)는 연령, 생활 양식, 면역 기능 장애 및 뇌졸중과 관련된 질병을 치료하기 위해 적용되었습니다. MSC 요법은 내화성 전신성 홍 반성 루푸스 (SLE), 크론 병, 전신 경화증 (SS), 류마티스 관절염 (RA), 다중 경화증 (MS), 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병, 갑상선 질환 및 심지어 신경 학적 유형의 다양한자가 면역 장애를 치료할 것을 약속합니다. 현재, 거의 수천 개의 임상 시험에서 MSC 기반 요법을 사용했습니다. 면역 매개 장애의 치료를 위해 약 100 개의 시험이 수행되었으며, 첫 번째는 15 년 전 (표 1)입니다.

MSCS의 관심은 초기에 미세 invironment에 따라 중배엽 기원 (지방 세포, 골 세포, 연골 세포, 간세포, 뉴런, 근육 세포 및 상피 세포)의 세포를 형성 할 수있는 잠재력을 갖는 자기 재생 및 재생의 고유 능력에 기초하여 이루어졌다. 나중에, 염증이있는 지역에 대한 집에 대한 능력과 면역 조절 효과를 발휘하기 때문에, MSC를 사용한 요법은자가 면역 및 만성 염증 과정의 치료로 확장되었습니다. 다수의 연구는 또한 MSC가 고유 면역 조절 및 항 염증 특성을 가지고 있음을 입증했다.

표 1 : 중간 엽 줄기 세포가 치료 양식으로 사용되는 임상 시험.

임상 시험의 면역 매개 장애 첫 임상 시험 기준 이식 vs. 숙주 질환 49 2004 염증성 장 질환 23 2006 다발성 경화증 29 2006 전신 루푸스 루푸스 홍 반성 (2007 년 I 유형 I 당뇨병 26 2008 1 차 Sjögren 증후군 1 2009 년 II 형 당뇨병 13 2010 Autoimmune Hepinitis 2 2011 Ankyleration Spondyloping). 2017 불응 성자가 면역 혈소판 감소증 1 2019

MSCS의 공급원 MSC는 초기에 BM에서 확인되었고, 구배 원심 분리에 의해 일반적으로 분리 된 핵 형성 세포에 의해 분리 된 후, 시험 관내 배양 및 연속 통로가 이어진다. 국제 세포 요법 협회 (ISCT)의 중간 엽 및 조직 줄기 세포위원회는 표준 배양 조건에서 발견되는 플라스틱-아드레멘트 세포에 대한 '다 능성 중간 엽 기질 세포'라는 용어를 지정했다. ISCT 기준에 따라 이들 세포의 면역 표현형은 세포 표면 마커 CD73, CD90 및 CD105에 대해 양성이고 표면 CD14 또는 CD11b, CD45, CD34, CD79 또는 CD19 및 HLA-DR에 대해 음성이다. MSC는 또한 지방 조직, 태반, 양수, 제대 혈액 (UCB), 골격근 및 진피의 결합 조직, 치과 조직 및 폐 및 혈액과 같은 태아 조직으로부터 얻어졌다. 동원 된 말초 혈액 세포는 또한 MSC의 공급원으로보고되었다. 유전자 발현 연구에 따르면 상이한 조직 공급원으로부터 얻은 MSC 집단은 매우 이질적이며 면역 학적 내성, 상처 치유, 염증 및 섬유증의 조절과 같은 주요 기능적 특성이 모든 MSC에 공통적임을 입증한다.

1. 면역계의 세포에 대한 영향 MSCS는 HSCT 및 면역 매개 질환 후 조절 T 세포의 수를 증가시키고 GVHD의 합병증을 줄임으로써 동종 항원 또는 미토겐에 의해 유도 된 T- 세포 증식을 억제한다. 또한, MSC는 B 세포, 자연 살해 세포 및 수지상 세포의 기능을 억제한다. MSC의 주요 면역 억제 기능은 유도 된 가용성 인자의 생성에 의한 것이다; 그러나, 이들 세포는 또한 직접 세포 간 상호 작용에 의해 면역 억제 효과를 발휘할 수있다. MSCS의 면역 억제 능력은 염증성 조건 하에서 염증성 조건 하에서 선진성 사이토 카인 인터페론 (IFN) -G, 종양 괴사 인자-알파 및 인터루킨 (IL) -6. 면역 학적으로 정지 상태에서 T- 세포 생존을 촉진하고 CD4 양성 조절 T 세포의 활성화 및 분비물을 유도 할 수있다.
2. 면역 조절 가용성 인자의 생산 MSC는 형질 전환 성장 인자 -β (TGF-β), 간세포 성장 인자, 산화 질소, HLA-G59 및 인돌 몬민 2,3- 디 옥 시네 아제와 같은 유도 성 가용성 인자를 생성합니다. 많은 양의 IL-6 ANDIL-8 및 케모카인 CCL-2도 생성됩니다. IL-8 생산은 IFN-γ, ICAM-1, CXCL-10 및 CCL-8로 처리 된 MSC는 감소 된 반면. 이 현상은 MSC가 비 염증 조건 하에서 호중구 및 단핵구를 표적으로하지만 염증 조건 하에서 단핵구, 수지상 세포, T 세포 및 자연 살해 세포를 유치한다는 것을 시사한다. 다수의 연구에 따르면 TGF-βAS는 MSC에 의한 면역 조절의 주요 매개자라고보고했다.
3. MSCS의 전 염증성 "라이센스"MSC는 억제 효과는 염증성 환경의 존재 하에서 발생하는 이전 라이센스 단계가 필요하기 때문에``스마트 "면역 조절제로 불렸다. 급성 염증 동안 MSC가 이식되는 경우, 이펙터 T, B, 자연 살인자 및 수지상 세포를 억제하기 위해 편광 M1 대 식세포 'MSC를 함유하는 미세 환경. 대조적으로, 만성 염증 동안 발생하는 Th2- 타입 사이토 카인에 의한 M2 대 식세포의 분극 후 MSC가 라이센스를받는 경우, 미세 환경은 대안 적 라이센스를 제공하고 섬유증 공정에 MSC를 모집한다.
4. 수리 메커니즘에서 MSC 파라 크린 인자 허혈 조직의 세포 재생은 예를 들어 경색 심장의 경우 10 억의 순서대로 대규모 세포 공급을 필요로한다. 실험 연구 및 임상 시험은 MSC- 매개 치료 이점이 이전 연구에서 나타낸 바와 같이 심근 세포, 혈관 또는 신장 세포로의 분화 가능성보다는 분비 된 양의 성장 인자 및 사이토 카인의 기여에 크게 의존 할 수 있음을 밝혀냈다. MSC에 의해 분비 된 규제 및 영양 인자 패널에는 많은 성장 인자, 사이토 카인 및 케모카인이 포함됩니다.

MSC 지식의 임상 적용 세포 요법으로의 번역은 실제로자가 면역 질환에 대한 적용 가능한 번역 전략 인 것으로 보인다.

1. 이식 대 숙주 질환 (GVHD) 인간에서 MSC에 대한 가장 많이 연구 된 적용은 조혈 줄기 세포 이식의 합병증 인 GVHD입니다. 2004 년, 장과 간의 심각한 치료 내성 급성 GVHD를 가진 9 살짜리 소년은 제 3 자 반대 모체-유래 MSC로 치료되었습니다. 스테로이드 내성 심각한 급성 GVHD 환자의 II 상 임상 시험은 연령 또는 HLA 매치와 관련이없는 70% 초기 반응률을 보여 주었다. 그러나 이러한 시험에서 내구성있는 완전한 반응 또는 기타 1 차 종점은 여전히 ​​부족합니다.
2. Crohn 's Disease (CD) CD에서자가 지방 유래 MSC를 사용한 세포 요법의 I 상 임상 시험의 첫 번째 보고서는 2005 년에 발표되었다. 국소 주사는 부작용이없는 누공 (6/8)의 치유로 이어졌다.이 결과는 2009 년에 무작위 대조 시험에서 2 상 다기관에서 같은 그룹에 의해 확인되었다 [24]. 현재, Osiris Therapeutics에 의해 수행 된 동종 BM-MSC의 안전성 및 효능을 평가하기위한 III, 다기관, 위약 대조, 무작위 및 맹인 연구가 있습니다. (http : //www.clinicaltrials. GOV/CT2/SHOW/NCT00482092).
3. 내화성 MS 환자의 다발성 경화증 (MS) 상 I/II 연구는 추적 관찰 중 (6-28 개월) 부작용이 없음을 확인했습니다. 수지상 세포에서 림프구 및 활성화 마커의 감소 된 증식 반응을 갖는 CD4+ CD25+ 조절 T 세포의 비율의 증가는 MSC 이식 후 몇 시간 동안 검출되었다. 환자는 상당한 부작용의 증거없이 시각 기능 측정에서 개선되었습니다. 치료 후 일반 장애의 진행도 감소했습니다.
4. 전신 루푸스 홍 반성 루푸스 (SLE) 아마도 인간 MSC 치료의 가장 놀라운 결과는 이제 심한 치료 내화 SLE를 목표로 한 임상 시험에서 나올 것입니다. 월별 I.V.에 응답하지 않는 활동 질환 및 루푸스 신염 환자 사이클로 포스 파 미드 및 경구 프레드니손 (≥ 20 mg/일)은 MSC로 처리 할 때 개선 된 결과를 나타냈다. 이 환자의 질병 활동 지수 (SLEDAI)는 비뇨기 단백질과 마찬가지로 1, 6 개월 및 12 개월 추적 관찰에서 크게 향상되었습니다. 일부 시험에서, 높은 슬레이 환자는 HLA가 비교 된 건강한 가족 구성원으로부터 3-5로부터 동종 동성 BM-MSC의 주입을 한 번 받았다. 그들의 추적 관찰은 부작용, 사망 또는 그 이후의 GVHD로 17.2 개월 (3-36)의 중앙값에 도달했습니다. 놀랍게도, 24 시간 단백뇨는 MSC 요법 후 1 주일까지 유의하게 감소했으며, 항 -DSDNA 항체의 변화에 ​​앞서도 MSC 복용 후 1 개월 및 3 개월에 유의하게 감소 하였다. 활성 SLE에서 정량적으로 그리고 질적으로 결핍 된 것으로 밝혀진 T 조절 (TREG) 세포는 말초 혈액 단핵 세포 중 CD4+ FOXP3+ 세포의 백분율에 의해 판단 된 바와 같이 1 주차에 복원되었다. 추적 관찰이 더 짧은 다른 시험은 또한 Sledai 점수, 혈청 알부민, 24 시간 비뇨기 단백질, 혈청 크레아티닌, 혈청 보체 및 항 -DSDNA 항체에 대해 확인 된 상당한 개선을 보여 주지만. 의심 할 여지없이 MSC 요법은 SLE에서 더 자세히 살펴 봐야합니다.
5. 전신 경화증 (SS) SS는 현저한 혈관 및 미세 혈관 성분을 가진 면역 매개 질환이며 종종 허혈성 합병증을 유발합니다. MSC는 시험 관내 내피 세포로 구별 할 수 있고 성인 조직에서 혈관 형성에도 참여할 수 있기 때문에,자가 및 역사상 제 3 자 공여자 MSC를 갖는 치료법이보고되어 두 개의 개별 사례 보고서에서 놀라운 개선으로 이어졌다.
6. 류마티스 관절염 (RA) 문헌 검색에 따르면 RA 동물 모델에 대한 100 개 이상의 전임상 연구와 인간 환자에 대한 9 개의 임상 시험이 RA에서 MSC 기반 요법을 사용하여 완료되어 안전성 및 효능을 확립 한 것으로 나타났습니다. 반면, 9 개의 임상 시험이 여전히 진행 중입니다. 이들 환자의 3 분의 2에서 1-10 x106/kg 사이의 약 용량에서 단일 용량의 동종 MSC가 사용되었다. MSC는 병원성 기억 T 세포를 표적으로하고 RA 환자에서 질병 과정의 진행을 중단하는 것으로 여겨진다.
7. 다형성염/Dermatomyositis (PM/DM) 다형성/Dermatomyositis (PM/DM)는 근위 골격근의 약점과 명백한 피부 증상이 특징 인자가 면역 질환이며 근육, 폐 및 신장과 같은 여러 기관에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 현재 병인은 알려져 있지 않습니다. 몇몇 연구는 T 헬퍼 (Th) 세포가 PM/DM의 발병에 관여한다고 제안했다. 왜냐하면 TH 세포 관련 세포 기능 장애는 PM 또는 DM의 발생 및 발달에 중요한 역할을하기 때문이다. 따라서, MSCT는 PM 및 DM의 치료를위한 새로운 치료 전략을 제공 할 수있다. 몇몇 연구는이 접근법이 유망한 임상 결과를 가지고 있음을 보여 주었다. 다른 연구에서 32 PM 및 DM 환자는 1 × 106/kg MSC로 정맥 주사되었다. 9 년 추적 관찰 연구의 결과는 환자의 증상과 혈청 학적 지표가 개선되어 PM 및 DM에서 MSCT의 효과와 안전성을 보여 주었고, 11 명의 환자는 이식과 관련이없는 이유로 사망했습니다.

다른 연구에서, PM/DM 환자 81 명은 무작위로 두 그룹으로 무작위로 나뉘 었습니다. 대조군의 44 명의 환자는 6 개월 동안 글루코 코르티코이드 및 면역 억제제로 개별적으로 치료되었고, 이식 그룹의 37 명의 환자는 3.5-5.2로 정맥 주사를 주사했습니다. × 107 UC-MSC. 이 연구의 결과는 두 그룹의 크레아틴 키나제 값이 상당히 감소했음을 보여 주었다; 그러나, 이식 그룹은 여러 시점에서 대조군보다 더 나은 결과를 가졌으며, 이식 그룹에서 폐 기능이 상당히 개선되었다. 한 환자는 이식 후 사망했으며 이식 관련 합병증은 발생하지 않았습니다. 현재, PM/DM을 조사하는 연구는 몇 명 밖에 없으며, 종양 및 감염의 위험뿐만 아니라 최적의 이식 용량 및 일정을 포함하여 PM/DM 환자의 MSCT의 장기 효과 및 안전성을 평가하기 위해서는 대규모 및 무작위 임상 연구가 필요합니다.

사례 보고서 및 I-II 단계 시험의 임상 결과가 때때로 인상적 인 것처럼 보이므로, 구조화되고 바람직하게는 통제 된 다기관 시험을 수행하고 우리 자신의 인구의 문서 결과를 수행해야 할 필요가 있습니다.