SALI-10経口プロバイオティクスの実験的歯肉炎に対する有効性

歯肉炎は、世界中の成人の50％から90％に影響を与える口腔疾患状態です。 歯肉炎の病理は、硬組織および軟組織に蓄積する微生物プラークの減少または除去によって逆転させることができ、業界では標準的なケアと見なされています。 定期的な口腔衛生と抗菌効果をもたらす治療薬の組み合わせは、歯肉炎の発症を緩和すると考えられています。 しかし、歯肉炎の発症を緩和するための予防効果に関する治療薬の試験は十分に検討されていません。

実験的歯肉炎（EG）の古典的モデルは、1965年にLoeとSilnessによって開発され、健康な若年成人が21日間すべての口腔衛生慣行を控えた場合、歯垢の蓄積と臨床的に明らかな歯肉炎の発症との因果関係を説得力を持って実証しました。 さらに、通常の口腔衛生慣行を再開すると、すべての被験者は歯肉の健康状態に戻りました。 参加者が歯肉の健康状態に迅速に戻る方法を理解することは、臨床的に健康な状態が活発で動的なプロセスであるという現在の理解と一致しています。

好中球は、白血球の一種であり、歯周組織を歯肉炎および歯周炎から保護する自然免疫防御システムの重要な構成要素です。 それらは細胞防御の第一線であるだけでなく、歯周組織内で最も豊富な白血球の一つです。 歯肉炎は、歯周組織に移動する好中球の数が著しく増加することと関連しています。 対照的に、好中球数または移行の先天性欠損（LAD 1および2）によって好中球が少なすぎる個人、またはシクロホスファミドなどの抗有糸分裂剤による化学的誘導によって誘発された好中球減少症の個人は、必ず歯周炎を発症します。 同様に、好中球移行に欠陥のあるノックアウトマウスの研究でも歯周炎が発症します。 歯肉炎と歯周炎の両方に対する好中球の重要な貢献と一致して、歯肉組織への好中球の移行は高度に調節されています。 歯周組織には、血管に富んだ歯肉組織から歯肉溝への好中球の移行を促進する自然宿主防御メディエーターが含まれており、そこで好中球は宿主組織と歯垢バイオフィルムの間に「壁」を形成します。

しかし、健康状態では、歯肉組織における好中球の長期間の存在は許容されません。 好中球の移行をダウンレギュレートできないと、歯肉組織内の好中球数が増加し、歯周骨喪失が著しく増加します。 したがって、歯肉溝への好中球のホーミングは高度に調節されており、歯周の健康状態では、歯垢細菌の増殖を制御しつつ組織損傷を引き起こさない適切な量の好中球が存在します。 実験的歯肉炎中の口腔および血液中の好中球の評価は、独特に高い炎症反応を持つ人々が、口腔内および血液中で誇張された多形核好中球反応を示すことを示しています。

歯肉炎は、歯垢の蓄積と関連する宿主-微生物ホメオスタシスの破壊によって引き起こされる可逆的な炎症性状態です。 歯肉炎の間、微生物群集は、Streptococcus種などのグラム陽性の健康関連細菌が優勢な状態から、Porphyromonas、Tannerella、Treponema、Prevotella属の種を含むグラム陰性の歯周病原体に移行します。 このディスバイオシスシフトは炎症反応を引き起こし、組織損傷を引き起こし、場合によっては歯周炎への進行をもたらします。

ヒト実験的歯肉炎に関する最近の研究は、臨床的、炎症性、および微生物学的パラメータに基づいて、高反応者、低反応者、および遅反応者の3つの異なる宿主反応表現型を特定しました：

高反応者：グラム陰性歯周病原体の著しい増加とインターロイキン-1β（IL-1β）などの炎症マーカーの上昇を伴う急速な歯垢蓄積。

低反応者：高反応者と同様の歯垢蓄積ですが、炎症が低く、細菌性ディスバイオシスに対する宿主反応がより抑制されていることを示唆しています。

遅反応者：歯垢蓄積と微生物の遷移が遅れ、健康関連Streptococcus種の長期にわたる優勢と、遅延または減少した炎症反応を示します。

微生物学的分析により、遅反応者および低反応者におけるS. sanguinisおよびS. oralisなどの有益なStreptococcus種の持続は、歯周病原体の出現および関連する炎症カスケードに対する保護効果と相関することが明らかになりました。 逆に、高反応者におけるこれらの有益な細菌の喪失は、より重度の炎症と関連しており、口腔マイクロバイオームが歯肉炎の重症度を調節する上で重要な役割を果たしていることを強調しています。

ランチビオティックサリバリシンは、ランチオニンおよび/またはβ-メチルランチオニン残基を含む多環式ペプチドであり、ヒトの口腔内にほぼ独占的に生息する特定のStreptococcus salivarius株によって産生されます。 これらの分子は、関連する口腔病原体に対する抗菌活性で注目されており、サリバリシン産生プロバイオティック株の開発を支持します。 サリバリシンは、新たな抗菌薬耐性の文脈における新規抗菌療法の開発にも関連しています。 以前の研究では、健康な被験者から単離されたS. salivarius株のバクテリオシンと安全性の特徴が示され、プロバイオティクスとして使用する可能性が実証されています。

提案される解決策：S. salivarius SALI-10

研究者は、口腔マイクロバイオームを調節し歯肉炎を予防するための標的微生物介入として、新規株Streptococcus salivarius SALI-10を使用することを提案します。 S. salivarius SALI-10は、以下のように仮定されます：

• 歯垢蓄積中に有益な連鎖球菌の安定した集団を維持する。
• 微生物競争とサリバリシン10の産生を通じて歯周病原体の増殖を抑制する。
• グラム陰性優勢へのディスバイオシスシフトを遅延または抑制し、それによって炎症反応を減少させる。

微生物ホメオスタシスをサポートすることにより、SALI-10は遅反応者で観察された回復力を模倣し、歯肉炎予防のための新規戦略を提供する可能性があります。

投与レジメン

これはプラセボ対照試験です。 介入群にランダム化された各参加者は、ミント風味のSALI-10トローチを受け取ります。 彼らは、歯磨き後に1日2回（朝と夕方）トローチを1個ずつ摂取し、口の中で溶かします。 参加者は、研究期間中、研究用トローチを使用します。

研究前スクリーニングおよびベースライン評価 電話事前スクリーニング

関心を示した潜在的な研究参加者には電話で連絡します。 スクリーニングの適格性は、標準的な募集質問を使用して評価されます。

対面スクリーニング

スクリーニング手順の前に、参加者はインフォームドコンセントを提供します。 参加者は人口統計および健康情報を記入し、軟組織および硬組織の口腔検査を受けます。 女性参加者は尿妊娠検査を受けます。 スクリーニングは、60人の参加者が登録されるまで続けられます。

訪問1 - ベースライン評価

参加者は、プロービング深度（PD）、付着レベル（AL）、可視プラーク指数（VPI）、歯肉指数（GI）、およびプロービング時の出血（BOP）を含む口腔検査を受けます。 収集される生体試料には、歯肉溝液（GCF）、歯肉縁下プラーク、唾液、および口腔洗浄液が含まれます。 参加者は歯科清掃と指示付きの割り当てられた研究製品を受け取ります。

治療訪問スケジュール

参加者は、1日2個のトローチを自宅で摂取し、8回の研究訪問に参加します。

訪問2（日 -14 / -7）

口腔検査および生体試料収集（GCF、プラーク、唾液、口腔洗浄液）。 参加者はNHPの使用と有害作用を報告します。

誘導相（21日間口腔衛生なし） 訪問3（日0）

口腔検査および生体試料収集。 参加者は21日間すべての口腔衛生を控え、割り当てられたトローチを続けます。

訪問4（日7）

口腔検査および生体試料収集。 参加者は口腔衛生を控え続けるよう念を押されます。

訪問5（日14）

口腔検査および生体試料収集。 参加者は口腔衛生を控え続けます。

解決相（参加者は口腔衛生を再開） 訪問6（日21）

口腔検査および生体試料収集。 参加者は歯科清掃を受け、自宅での口腔衛生を再開しながら研究用トローチを続けます。

訪問7（日28）

口腔検査および生体試料収集。

訪問8 - 研究終了（日35）

口腔検査および生体試料収集。 参加者は報酬を受け取り、通常の口腔衛生を再開します。 研究完了後、製造業者は製品群の盲検化を解除し、参加者は自身の割り当てについて通知されます。