Effekt av SALI-10 Orala Probiotika vid Experimentell Gingivit

Gingivit är ett munhälsotillstånd som drabbar 50 % till 90 % av vuxna globalt. Gingivitpatologin kan vändas genom att minska eller avlägsna den mikrobiella plack som ansamlas på hårda och mjuka vävnader och anses vara standardvård inom branschen. Regelbunden munhygien i kombination med terapeutiska medel som ger en antimikrobiell fördel tros mildra uppkomsten av gingivit. Emellertid har testning av terapeutiska medel för profylaktisk fördel för att mildra utvecklingen av gingivit inte fullständigt undersökts.

Den klassiska modellen av experimentell gingivit (EG) utvecklades 1965 av Loe och Silness som övertygande demonstrerade det orsakssambandet mellan ansamling av tandplack och utvecklingen av kliniskt uppenbar gingivit hos friska unga vuxna som avstod från all munhygien under en 21-dagarsperiod. Dessutom, vid återgång till vanlig munhygien, visade alla deltagare en återgång till gingival hälsa. Att förstå hur deltagare snabbt återgick till gingival hälsa stämmer överens med den nuvarande förståelsen att det kliniskt friska tillståndet är en aktiv och dynamisk process.

Neutrofiler, en typ av vita blodkroppar (leukocyter), utgör en nyckelkomponent i det medfödda försvarsystemet som skyddar parodontal vävnad från både gingivit och parodontit. De är inte bara den första linjen av cellulärt försvar, utan de är bland de mest talrika leukocyterna inom parodontalvävnaderna. Gingivit är associerad med en betydande ökning av antalet neutrofiler som migrerar till parodontal vävnad. Däremot utvecklar individer med för få neutrofiler, orsakade av antingen medfödda brister i neutrofiltal eller transit (LAD 1 och 2), eller de med inducerad neutropeni genom kemisk induktion med antimitotiska medel som cyklofosfamid, oundvikligen parodontit. Likaså utvecklar studier i knockout-möss som är defekta i neutrofiltranst också parodontit. I enlighet med neutrofilernas nyckelbidrag till både gingivit och parodontit är neutrofiltranst till gingival vävnad högt reglerad. Parodontiet innehåller medfödda värdförsvarsmedier som underlättar transit av neutrofiler från den högt vaskulariserade gingivala vävnaden till gingivalspåret, där de bildar en "vägg" mellan värdvävnaden och tandplackbiofilmen.

Emellertid tolereras inte den långvariga närvaron av neutrofiler i gingival vävnad i det friska tillståndet. Misslyckandet att nedreglera neutrofiltranst resulterar i en ökning av neutrofiltal i gingival vävnad och en betydande ökning av parodontal benförlust. Därför är neutrofilernas hemvändning till gingivalspåret högt reglerad så att under förhållanden av parodontal hälsa finns rätt mängd neutrofiler närvarande för att upprätthålla kontroll av tandplackbakterietillväxt och ändå inte framkalla vävnadsskada. Utvärdering av mun- och blodneutrofiler under experimentell gingivit har visat att personer med unikt hög inflammatorisk respons har en överdriven polymorfonukleär neutrofilrespons både i munhålan och i blodet.

Gingivit är ett reversibelt inflammatoriskt tillstånd orsakat av ansamling av tandplack och den associerade störningen av värd-mikrobiell homeostas. Under gingivit övergår den mikrobiella samhället från att domineras av grampositiva hälsorelaterade bakterier, såsom Streptococcus-arter, till gramnegativa periopatogener, inklusive arter av släktena Porphyromonas, Tannerella, Treponema och Prevotella. Denna dysbiotiska förskjutning utlöser inflammatoriska responser, vilket leder till vävnadsskada och i vissa fall progression till parodontit.

En ny studie om mänsklig experimentell gingivit identifierade tre distinkta värdresponsfenotyper - höga, låga och långsamma respondenter - baserat på kliniska, inflammatoriska och mikrobiella parametrar:

Höga respondenter: Snabb plackansamling åtföljd av en betydande ökning av gramnegativa periopatogener och förhöjda inflammatoriska markörer, såsom interleukin-1β (IL-1β).

Låga respondenter: Liknande plackansamling som höga respondenter men lägre inflammation, vilket tyder på en mer dämpad värdrespons på bakteriell dysbios.

Långsamma respondenter: Försenad plackansamling och mikrobiell succession, med långvarig dominans av hälsorelaterade Streptococcus-arter och en försenad eller reducerad inflammatorisk respons.

Mikrobiell analys avslöjade att kvarvaron av fördelaktiga Streptococcus-arter, såsom S. sanguinis och S. oralis, hos långsamma och låga respondenter korrelerar med en skyddande effekt mot uppkomsten av periopatogener och den associerade inflammatoriska kaskaden. Omvänt var förlusten av dessa fördelaktiga bakterier hos höga respondenter kopplad till svårare inflammation, vilket belyser den kritiska rollen av den orala mikrobiomen i att modulera gingivits allvarlighetsgrad.

Lantibiotiska salivariciner är polycykliska peptider som innehåller lantionin och/eller β-metyllantioninrester som produceras av vissa stammar av Streptococcus salivarius, som nästan uteslutande finns i den mänskliga munhålan. Dessa molekyler är anmärkningsvärda för sin antimikrobiella aktivitet mot relevanta orala patogener, vilket stöder utvecklingen av salivaricinproducerande probiotiska stammar. Salivariciner är också relevanta för utveckling av nya antibakteriella terapier i samband med framväxande antibiotikaresistens. Tidigare arbete har visat bakteriocin- och säkerhetsfunktionerna hos S. salivarius-stammar isolerade från friska försökspersoner, vilket demonstrerar deras potential för användning som probiotika.

Föreslagen lösning: S. salivarius SALI-10

Forskarna föreslår att använda en ny stam, Streptococcus salivarius SALI-10, som en riktad mikrobiell intervention för att modulera den orala mikrobiomen och förhindra gingivit. S. salivarius SALI-10 antas:

• Upprätthålla en stabil population av fördelaktiga streptokocker under plackansamling.
• Hämma tillväxten av periopatogener genom mikrobiell konkurrens och produktion av Salivaricin 10.
• Fördröja eller undertrycka den dysbiotiska förskjutningen till gramnegativ dominans, och därmed minska den inflammatoriska responsen.

Genom att stödja mikrobiell homeostas kan SALI-10 efterlikna den resiliens som observerats hos långsamma respondenter och erbjuda en ny strategi för gingivitprevention.

Doseringsschema

Detta är en placebokontrollerad studie. Varje deltagare som randomiseras till interventionsgruppen kommer att få mintsmaksatta SALI-10-tabletter. De kommer att ta en tablett två gånger om dagen - morgon och kväll - efter borstning, och låta den lösa upp sig i munnen. Deltagarna kommer att använda studietabletterna under hela studien.

Förstudiescreening och baslinjeutvärdering Telefonförscreening

Potentiella studiedeltagare som uttrycker intresse kommer att kontaktas per telefon. Behörighet för screening kommer att bedömas med standardrekryteringsfrågor.

Personlig screening

Innan screeningförfaranden äger rum kommer deltagarna att ge informerat samtycke. Deltagarna kommer att fylla i demografisk och hälsoinformation och genomgå en muntlig undersökning av mjuka och hårda vävnader. Kvinnliga deltagare kommer att genomgå ett urinprov för graviditet. Screeningen fortsätter tills sextio (60) deltagare har rekryterats.

Besök 1 - Baslinjebedömning

Deltagarna kommer att genomgå en muntlig undersökning inklusive sonddjup (PD), fästnivå (AL), synlig plackindex (VPI), gingivalindex (GI) och blödning vid sondering (BOP). Biospeciminer som samlas in kommer att inkludera gingival crevicevätska (GCF), subgingival plack, saliv och en munsköljning. Deltagarna kommer att få en tandrengöring och sitt tilldelade studiemedel med instruktioner.

Behandlingsbesöksschema

Deltagarna kommer att konsumera två tabletter per dag hemma och delta i åtta (8) studiebesök.

Besök 2 (Dag -14 / -7)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer (GCF, plack, saliv, munsköljning). Deltagarna rapporterar användning av NHPs och biverkningar.

Induktionsfas (Ingen munhygien i 21 dagar) Besök 3 (Dag 0)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer. Deltagarna avstår från all munhygien i 21 dagar och fortsätter sina tilldelade tabletter.

Besök 4 (Dag 7)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer. Deltagarna påminns om att fortsätta avstå från munhygien.

Besök 5 (Dag 14)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer. Deltagarna fortsätter att avstå från munhygien.

Upplösningsfas (Deltagarna återupptar munhygien) Besök 6 (Dag 21)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer. Deltagarna får en tandrengöring och återupptar hemma munhygien samtidigt som de fortsätter med studietabletterna.

Besök 7 (Dag 28)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer.

Besök 8 - Studiens slut (Dag 35)

Muntlig undersökning och insamling av biospeciminer. Deltagarna får ersättning och återupptar regelbunden munhygien. Efter studiens slutförande kommer tillverkaren att avslöja produktgrupperna, och deltagarna kommer att informeras om deras tilldelning.