Wirksamkeit von SALI-10 oralen Probiotika bei experimenteller Gingivitis

Gingivitis ist eine orale Erkrankung, von der weltweit 50 % bis 90 % der Erwachsenen betroffen sind. Die Gingivitis-Pathologie kann durch Verringerung oder Entfernung von mikrobiellem Plaque, der sich auf harten und weichen Geweben ansammelt, umgekehrt werden und gilt als Standard in der Branche. Regelmäßige Mundhygiene in Kombination mit Therapeutika, die einen antimikrobiellen Nutzen bieten, soll den Ausbruch von Gingivitis mindern. Die Prüfung von Therapeutika auf ihren prophylaktischen Nutzen zur Minderung der Gingivitis-Entwicklung wurde jedoch noch nicht vollständig untersucht.

Das klassische Modell der experimentellen Gingivitis (EG) wurde 1965 von Loe und Silness entwickelt, die überzeugend den kausalen Zusammenhang zwischen der Ansammlung von Zahnbelag und der Entwicklung klinisch erkennbarer Gingivitis bei gesunden jungen Erwachsenen, die für 21 Tage auf alle Mundhygienepraktiken verzichteten, demonstrierten. Darüber hinaus zeigten alle Probanden nach Wiederaufnahme der üblichen Mundhygienepraktiken eine Rückkehr zur gingivalen Gesundheit. Das Verständnis, wie Teilnehmer schnell zur gingivalen Gesundheit zurückkehrten, stimmt mit dem aktuellen Verständnis überein, dass der klinisch gesunde Zustand ein aktiver und dynamischer Prozess ist.

Neutrophile, eine Art weißer Blutkörperchen (Leukozyten), stellen eine Schlüsselkomponente des angeborenen Abwehrsystems dar, das das Parodontalgewebe sowohl vor Gingivitis als auch vor Parodontitis schützt. Sie sind nicht nur die erste zelluläre Verteidigungslinie, sondern gehören auch zu den häufigsten Leukozyten im Parodontalgewebe. Gingivitis ist mit einem signifikanten Anstieg der Anzahl von Neutrophilen verbunden, die in das Parodontalgewebe einwandern. Im Gegensatz dazu entwickeln Personen mit zu wenigen Neutrophilen, verursacht entweder durch angeborene Mängel in der Neutrophilenzahl oder -wanderung (LAD 1 und 2), oder solche mit induzierter Neutropenie durch chemische Induktion mit antimitotischen Mitteln wie Cyclophosphamid, unweigerlich Parodontitis. Ebenso entwickeln Studien an Knockout-Mäusen, die Defekte in der Neutrophilenwanderung aufweisen, ebenfalls Parodontitis. In Übereinstimmung mit dem wesentlichen Beitrag von Neutrophilen sowohl zu Gingivitis als auch zu Parodontitis ist die Neutrophilenwanderung zum Gingivagewebe streng reguliert. Das Parodontium enthält angeborene Wirtsabwehrmediatoren, die die Wanderung von Neutrophilen aus dem stark vaskularisierten Gingivagewebe in die Gingivatasche erleichtern, wo sie eine „Wand“ zwischen dem Wirtsgewebe und dem Zahnbelag-Biofilm bilden.

Die anhaltende Präsenz von Neutrophilen im Gingivagewebe wird im gesunden Zustand jedoch nicht toleriert. Das Versagen, die Neutrophilenwanderung herunterzuregulieren, führt zu einem Anstieg der Neutrophilenzahl im Gingivagewebe und einem signifikanten Anstieg des parodontalen Knochenverlusts. Daher ist die Homing von Neutrophilen in die Gingivatasche streng reguliert, sodass unter Bedingungen parodontaler Gesundheit die angemessene Menge an Neutrophilen vorhanden ist, um das Wachstum von Zahnbelagbakterien zu kontrollieren und dennoch keine Gewebeschäden hervorzurufen. Die Bewertung von oralen und Blutneutrophilen während experimenteller Gingivitis hat gezeigt, dass Menschen mit einzigartig hoher Entzündungsreaktion eine übertriebene polymorphkernige Neutrophilenreaktion sowohl in der Mundhöhle als auch im Blut aufweisen.

Gingivitis ist eine reversible Entzündungszustand, verursacht durch die Ansammlung von Zahnbelag und die damit verbundene Störung der Wirt-Mikroben-Homöostase. Während der Gingivitis wechselt die mikrobielle Gemeinschaft von einer Dominanz grampositiver, gesundheitsassoziierter Bakterien wie Streptococcus-Arten zu gramnegativen Parodontopathogenen, einschließlich Arten der Gattungen Porphyromonas, Tannerella, Treponema und Prevotella. Diese dysbiotische Verschiebung löst Entzündungsreaktionen aus, die zu Gewebeschäden und in einigen Fällen zum Fortschreiten zu Parodontitis führen.

Eine aktuelle Studie zur menschlichen experimentellen Gingivitis identifizierte drei verschiedene Wirtsreaktionsphänotypen – hohe, niedrige und langsame Responder – basierend auf klinischen, entzündlichen und mikrobiellen Parametern:

Hohe Responder: Schnelle Plaqueansammlung begleitet von einem signifikanten Anstieg gramnegativer Parodontopathogene und erhöhten Entzündungsmarkern wie Interleukin-1β (IL-1β).

Niedrige Responder: Ähnliche Plaqueansammlung wie bei hohen Respondern, aber geringere Entzündung, was auf eine gedämpftere Wirtsreaktion auf bakterielle Dysbiose hindeutet.

Langsame Responder: Verzögerte Plaqueansammlung und mikrobielle Sukzession, mit anhaltender Dominanz gesundheitsassoziierter Streptococcus-Arten und einer verzögerten oder reduzierten Entzündungsreaktion.

Mikrobielle Analysen zeigten, dass das Fortbestehen nützlicher Streptococcus-Arten wie S. sanguinis und S. oralis bei langsamen und niedrigen Respondern mit einem schützenden Effekt gegen das Auftreten von Parodontopathogenen und der damit verbundenen Entzündungskaskade korreliert. Umgekehrt war der Verlust dieser nützlichen Bakterien bei hohen Respondern mit schwererer Entzündung verbunden, was die kritische Rolle des oralen Mikrobioms bei der Modulation der Gingivitis-Schwere unterstreicht.

Lantibiotische Salivaricine sind polyzyklische Peptide, die Lanthionin- und/oder β-Methyllanthioninreste enthalten und von bestimmten Stämmen von Streptococcus salivarius produziert werden, die fast ausschließlich in der menschlichen Mundhöhle vorkommen. Diese Moleküle sind bemerkenswert für ihre antimikrobielle Aktivität gegenüber relevanten oralen Pathogenen und unterstützen die Entwicklung von Salivaricin-produzierenden probiotischen Stämmen. Salivaricine sind auch relevant für die Entwicklung neuartiger antibakterieller Therapien im Kontext aufkommender Antibiotikaresistenzen. Frühere Arbeiten haben die Bakteriozin- und Sicherheitsmerkmale von S. salivarius-Stämmen, die von gesunden Probanden isoliert wurden, gezeigt und ihr Potenzial für den Einsatz als Probiotika demonstriert.

Vorgeschlagene Lösung: S. salivarius SALI-10

Die Untersucher schlagen vor, einen neuartigen Stamm, Streptococcus salivarius SALI-10, als gezielte mikrobielle Intervention zu verwenden, um das orale Mikrobiom zu modulieren und Gingivitis zu verhindern. Es wird hypothetisiert, dass S. salivarius SALI-10:

• Eine stabile Population nützlicher Streptokokken während der Plaqueansammlung aufrechterhält.
• Das Wachstum von Parodontopathogenen durch mikrobielle Konkurrenz und Produktion von Salivaricin 10 hemmt.
• Die dysbiotische Verschiebung zur gramnegativen Dominanz verzögert oder unterdrückt, wodurch die Entzündungsreaktion reduziert wird.

Durch Unterstützung der mikrobiellen Homöostase kann SALI-10 die bei langsamen Respondern beobachtete Resilienz nachahmen und eine neuartige Strategie zur Gingivitis-Prävention bieten.

Dosierungsschema

Dies ist eine placebokontrollierte Studie. Jeder Teilnehmer, der der Interventionsgruppe randomisiert wird, erhält minzgeschmackte SALI-10-Lutschtabletten. Sie nehmen zweimal täglich – morgens und abends – nach dem Zähneputzen eine Lutschtablette und lassen sie im Mund zergehen. Die Teilnehmer verwenden die Studien-Lutschtabletten während der gesamten Studie.

Vorstudien-Screening und Basisbewertung Telefonisches Vor-Screening

Potenzielle Studieninteressenten, die Interesse bekunden, werden telefonisch kontaktiert. Die Eignung für das Screening wird anhand standardisierter Rekrutierungsfragen bewertet.

Persönliches Screening

Vor den Screening-Verfahren geben die Teilnehmer ihre informierte Einwilligung. Die Teilnehmer füllen demografische und gesundheitliche Informationen aus und unterziehen sich einer oralen Untersuchung von Weich- und Hartgeweben. Weibliche Teilnehmerinnen unterziehen sich einem Urin-Schwangerschaftstest. Das Screening wird fortgesetzt, bis sechzig (60) Teilnehmer eingeschlossen sind.

Besuch 1 – Basisbewertung

Die Teilnehmer unterziehen sich einer oralen Untersuchung, einschließlich Sondierungstiefe (PD), Attachmentniveau (AL), sichtbarer Plaqueindex (VPI), Gingivalindex (GI) und Blutung auf Sondieren (BOP). Gesammelte Biospezimen umfassen Gingivalsekret (GCF), subgingivalen Plaque, Speichel und eine Mundspülung. Die Teilnehmer erhalten eine Zahnreinigung und ihr zugewiesenes Studienprodukt mit Anweisungen.

Behandlungsbesuchsplan

Die Teilnehmer konsumieren zwei Lutschtabletten pro Tag zu Hause und nehmen an acht (8) Studienbesuchen teil.

Besuch 2 (Tag -14 / -7)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung (GCF, Plaque, Speichel, Mundspülung). Teilnehmer berichten über die Verwendung von NHPs und unerwünschte Wirkungen.

Induktionsphase (Keine Mundhygiene für 21 Tage) Besuch 3 (Tag 0)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung. Teilnehmer verzichten für 21 Tage auf alle Mundhygiene und setzen ihre zugewiesenen Lutschtabletten fort.

Besuch 4 (Tag 7)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung. Teilnehmer werden daran erinnert, weiterhin auf Mundhygiene zu verzichten.

Besuch 5 (Tag 14)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung. Teilnehmer verzichten weiterhin auf Mundhygiene.

Auflösungsphase (Teilnehmer setzen Mundhygiene fort) Besuch 6 (Tag 21)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung. Teilnehmer erhalten eine Zahnreinigung und setzen die häusliche Mundhygiene fort, während sie die Studien-Lutschtabletten weiterhin einnehmen.

Besuch 7 (Tag 28)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung.

Besuch 8 – Ende der Studie (Tag 35)

Orale Untersuchung und Biospezimensammlung. Teilnehmer erhalten eine Vergütung und setzen ihre reguläre Mundhygiene fort. Nach Studienabschluss entblindet der Hersteller die Produktgruppen, und die Teilnehmer werden über ihre Zuweisung informiert.