術後nrTMSを用いた神経膠腫患者の運動機能回復の促進

研究目的：

nrTMS療法後の運動機能ネットワークの変化と運動リハビリテーションの関係を調査し、対側手運動野を効果的なリハビリテーションターゲットとして確認します。

高頻度nrTMS刺激が神経膠腫患者の運動障害リハビリテーションにおける有効性を検証します。

研究デザイン：無作為化二重盲検偽刺激対照臨床試験。 適格な術後運動機能障害を有する神経膠腫患者は、nrTMS治療群または偽刺激群に無作為に割り付けられます。 対側手運動野をターゲットとした高頻度nrTMSまたは偽刺激を7日間連続で実施します。 Fugl-Meyer Assessment（FMA）スコアと患肢筋力を評価し、nrTMSが偽刺激よりも優れているかどうかを判断します。

総症例数：本研究は2部構成で、各部43名の患者を登録します。

症例選択：

選択基準：

A. 右利き； B. 年齢：25-65歳； C. 既往の神経疾患歴なし； D. 覚醒下開頭術で術中直接皮質刺激またはMEPマッピングによる運動野同定を実施； E. 術後病理で新規診断神経膠腫と確認； F. nrTMS療法を受ける意思あり； G. 術後7日目時点で持続する運動機能障害（筋力/FMAスコアが術前レベルに回復せず）。

除外基準：

A. 腫瘍が正中を越えて対側半球に及ぶ場合； B. rs-fMRI取得中の頭部移動＞1mmまたは回転＞1°； C. 術後の運動または言語機能障害がない場合； D. 脆弱集団（例：妊婦）。

治療プロトコル：対側手運動野（母指領域）をターゲットとした高頻度nrTMS刺激。

有効性評価：

主要評価項目：患肢筋力回復率。 副次評価項目：FMAスコア回復率。

安全性評価：治療前後のMRIにより頭蓋内変化をモニタリング。

統計手法：

1. nrTMS群と偽刺激群への無作為割付。
2. t検定とカイ二乗検定によるベースライン比較。
3. 筋力（カイ二乗検定）とFMAスコア（t検定）の縦断的解析を主要時点（術前、治療前、治療後、術後1/2/3ヶ月）で実施。

詳細説明：

プロジェクトタイトル：臨床研究プロトコル：ナビゲーション反復経頭蓋磁気刺激（nrTMS）を用いた神経膠腫術後運動障害患者の術後運動回復促進

研究目的：

nrTMSリハビリテーション後の脳運動ネットワークの変化と運動回復の関係を明らかにし、同側手運動野が運動リハビリテーションの効果的なターゲットであることを確認します。

神経膠腫術後運動障害患者における高頻度nrTMS刺激の運動回復効果を確認します。

研究デザイン：無作為化二重盲検偽刺激対照臨床試験を実施します。 選択/除外基準を満たす神経膠腫術後運動障害患者は、nrTMS治療群または偽刺激群に無作為に割り付けられます。 同側手運動野をターゲットとした高頻度nrTMSまたは偽刺激を実施します（7営業日）。 Fugl-Meyer Assessment（FMA）スコアと筋力測定を用いて運動回復を評価し、神経膠腫患者の術後運動リハビリテーションにおいてnrTMSが偽刺激よりも優れているかどうかを判断します。

総症例数：プロジェクトは2部構成で、各部43名の患者を含みます。

症例選択：

選択基準：A. 右利き； B. 年齢：25-65歳； C. 術前の神経疾患治療歴なし； D. 覚醒下手術を実施し、術中直接皮質刺激または術中MEPおよび単極刺激により運動機能領域を同定した患者； E. 術後病理で新規診断神経膠腫と確認； F. nrTMSリハビリテーション治療の適格； G. 術後7日目時点で運動機能が術前レベルに回復しておらず、筋力スコアまたはFMAスコアが術前レベルに戻っていないこと。

除外基準：A. 腫瘍が正中を越えて対側に及ぶ場合； B. rs-fMRIデータ取得中の頭部移動が1mm以上、または頭部回転が1°以上； C. 術後の運動または言語運動障害がない患者； D. 脆弱または特別な集団、例えば妊婦。

治療プロトコル：同側手運動野（母指運動野）の高頻度nrTMS刺激。

有効性評価：

主要有効性指標：患肢筋力回復率。

副次有効性指標：FMAスコア回復率。

安全性評価指標：治療前後の頭部MRIを実施し、頭蓋内変化を確認して患者の安全性を確保します。

統計手法：

全ての患者は無作為にnrTMS高頻度刺激群と偽刺激群に分けられます。

ベースラインデータ比較：データタイプに応じて、t検定とカイ二乗検定を用いて、性別、年齢、病理タイプ、病理グレード、運動機能状態（筋力とFMAスコア）を含む両群のベースライン臨床データを、術前、治療前、治療後、術後1ヶ月、術後2ヶ月、術後3ヶ月の時点で比較します。

カイ二乗検定を用いて、異なる時点における両群間の筋力回復差を比較します。

カイ二乗検定を用いて、各群内における異なる時点間の筋力回復差も比較します。

独立標本t検定を用いて、異なる時点における両群間のFMAスコア差を比較します。

対応のあるt検定を用いて、各群内における異なる時点間のFMAスコア差を比較します。

研究期間：2024年10月 - 2027年10月

研究背景：神経膠腫はしばしば脳の運動領域に浸潤し、その腫瘍効果と手術切除中の隣接正常脳組織への損傷により、患者は術後運動障害を頻繁に生じます。 術後運動障害患者の約60％が回復せず、永続的な運動障害に至り、術後の生活の質に深刻な影響を与えます。 さらに、豊富な証拠が、神経膠腫、特に低悪性度神経膠腫が皮質再編を誘導し、損傷機能の代償メカニズムを可能にすることを示しています。 したがって、運動機能代償を刺激し、皮質再編を促進することは、患者の生活の質と予後を改善するために重要です。

研究者らの予備研究により、術前の手運動野ノード効率がこれらの患者の運動機能回復時間を決定することが示されました。 運動領域に成長する神経膠腫は周囲の正常皮質を混乱させ、これが運動ネットワーク再編に参加して正常な運動機能を維持します。 しかし、手術切除は既に再編された運動ネットワークに「二次的」な混乱を引き起こします。 ノード効率とは、運動ネットワーク内での情報伝達能力を指し、ノード効率が高いほどネットワーク内での役割が強いことを示します。 切除領域が同側手運動野に近い場合、皮質再編により同側手運動野のノード効率は既に増加しています。 その結果、これらの患者は必然的に術後運動障害を経験し、回復率が低く、回復時間が長期化します。

反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）は神経疾患のリハビリテーションに広く応用され、国内外の臨床ガイドラインおよび専門家コンセンサス文書にまとめられています。 しかし、神経膠腫患者の臨床管理およびリハビリテーションでは、TMSは主に術前の運動および言語機能領域マッピングに使用されており、神経膠腫患者の術後機能リハビリテーションへの応用に関する報告はありません。 これは、脳卒中やその他の疾患に使用されるリハビリテーションターゲットとパラメータが神経膠腫患者に完全には適用できず、両リハビリテーションアプローチ間で明確に定義された治療ターゲットが欠如しているためです。

研究チームの予備結果は、同側手運動野の高頻度nrTMS刺激が運動機能回復を著しく促進できることを示唆しています。 しかし、厳密なコホート対照試験がないため、運動回復におけるnrTMSの信頼性と有効性は未確定です。

国内外の研究状況：

1.1 神経膠腫成長は皮質再編を誘導し、代償のための脳機能ネットワークを変化させる 運動領域を侵す神経膠腫は重度の運動障害を引き起こすことがあります。 しかし、患者は神経可塑性と皮質再編により、術前に障害を示さないことが多いです。 急性発症の脳卒中とは異なり、神経膠腫は進行性であり、機能代償の時間を提供します。 従来の見解では、代償は神経膠腫の発達と同時に起こり、まず腫瘍周囲組織を再編し、その後遠隔の同側および対側領域を動員するとされています。

手運動野は運動調節に極めて重要です。 この領域に神経膠腫を有する一部の患者に術前障害がないのは、神経膠腫誘発性皮質再編によるものです。 手術切除は代償された皮質に「二次的」損傷を引き起こし、障害を生じさせます。 一部の患者におけるその後の回復は、損傷機能が再度代償され得ることを示しています。

神経膠腫は機能的結合強度を変化させることができます。 縦断的研究は、機能回復が結合性の増加を伴うことを示し、脳機能再編をネットワーク変化に関連付けます。 グラフ理論解析は、トポロジー特性の変化を明らかにします；例えば、低悪性度神経膠腫は全脳ネットワークの最短経路長を増加させ、全体的効率を減少させることができます。 研究者らの予備的作業は、神経膠腫成長が近傍の機能ネットワークを変化させるが、再編形式は多様であり、同じ部位の腫瘍であっても症状表現が多様になることを示しています。

1.2 損傷機能は脳機能ネットワーク再編に依存して代償される 研究は、島神経膠腫が対側島の皮質厚と灰白質体積を増加させることで代償できることを示しています。 研究者らによる島神経膠腫患者の全脳機能ネットワーク分析は、左島神経膠腫は右島と左半球の他の領域との新しい機能的接続を確立することで代償し、右島神経膠腫は左島と右半球との既存の接続を強化することで代償することを示しました。

運動ネットワークに関して、予備的知見は、神経膠腫成長初期において、腫瘍が健康な運動ネットワークの最短経路を短縮し、安定性を犠牲にして代償することを示唆しています。 神経膠腫が拡大し同側一次運動野をより損傷すると、健康なネットワークは安定性を回復し、健康な半球の運動機能を低い伝達効率で維持します。

1.3 術後脳機能ネットワーク再編は運動回復の鍵である Duffau教授チームの研究は、運動回復中、対側補足運動野（SMA）と同側一次運動・感覚領域間の機能的結合が弱から強へ移行することを報告し、これらの領域の重要な役割を示唆しています。 しかし、この研究はSMA神経膠腫患者6名のみを含み、半球差を無視しています。

研究者らの予備的実験結果は、術後運動障害患者20名（nrTMS偽刺激10名、nrTMS治療10名）を含みました。 術前、術後7日、回復時点における同側手運動野ノード効率の比較は、術後に有意に減少し、回復時に有意に増加することを示しました。 運動回復率はnrTMS群で90％、偽刺激群で50％でした。 したがって、同側手運動野の高頻度nrTMS刺激がノード効率を増加させることで運動機能を効果的に改善できると予備的に結論付けられます。

1.4 反復経頭蓋磁気刺激の脳機能回復における原理と応用 経頭蓋磁気刺激（TMS）は変化する磁場を用いて電場を生成し、非侵襲的皮質刺激を実現します。 異なる周波数モードは興奮性（高頻度、＞1 Hz）または抑制性（低頻度、≤1 Hz）効果を生み出せます。 長期TMSは皮質興奮性を変化させ、対側抑制を減少させ、同側興奮性を増強し、皮質可塑性を促進できます。

rTMSは、脳卒中後運動/言語障害、精神疾患、てんかんの臨床リハビリテーションに広く使用され、ガイドラインと専門家コンセンサスが利用可能です。 しかし、神経膠腫患者では、nrTMSは主に術前マッピングに使用され、術後機能リハビリテーションに関する報告はほとんどありません。 一部の研究は、nrTMSが神経膠腫術後の急性虚血からの回復を助ける可能性を示唆しています。

したがって、このプロジェクトは、二重盲検無作為化対照デザインを用いて、同側手運動野に高頻度nrTMSを適用することを目的としています。 術前、術後（nrTMS前）、回復時（nrTMS後）に収集されたrs-fMRIデータと運動スコアを使用して、治療効果を判断し、メカニズムを調査します：高頻度刺激が同側手運動野のノード効率増加を加速させ、迅速な運動回復を促進するかどうか。