Zrychlení motorického zotavení u pacientů s gliomem pomocí pooperační nrTMS

Výzkumné cíle:

Prozkoumat vztah mezi motorickou rehabilitací a změnami v motorických funkčních sítích po terapii nrTMS a potvrdit kontralaterální oblast motoriky ruky jako účinný rehabilitační cíl.

Ověřit účinnost vysokofrekvenční stimulace nrTMS při rehabilitaci motorických deficitů u pacientů s gliomem.

Studijní design: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie. Způsobilí pooperační pacienti s gliomem a motorickou dysfunkcí budou randomizováni do skupiny s léčbou nrTMS nebo do placebové skupiny. Vysokofrekvenční nrTMS nebo placebová stimulace cílená na kontralaterální oblast motoriky ruky bude podávána po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Pro určení nadřazenosti nrTMS nad placebovou stimulací budou hodnoceny skóre Fugl-Meyerova hodnocení (FMA) a svalová síla postižené končetiny.

Celkový počet případů: Studie se skládá ze dvou částí, každá zahrnuje 43 pacientů.

Výběr případů:

Inkluzní kritéria:

A. Praváci; B. Věk: 25–65 let; C. Žádná předchozí anamnéza neurologického onemocnění; D. Bdělé kraniotomie s intraoperační přímou kortikální stimulací nebo mapováním MEP pro lokalizaci motorické oblasti; E. Pooperační patologie potvrzuje nově diagnostikovaný gliom; F. Ochota podstoupit terapii nrTMS; G. Přetrvávající motorická dysfunkce (svalová síla/skóre FMA se neobnovily na předoperační úroveň) 7. den po operaci.

Exkluzní kritéria:

A. Nádor překračující střední čáru do kontralaterální hemisféry; B. Pohyb hlavy >1 mm nebo rotace >1° během akvizice rs-fMRI; C. Absence pooperační motorické nebo řečové dysfunkce; D. Zranitelné populace (např. těhotné ženy).

Léčebný protokol: Vysokofrekvenční stimulace nrTMS cílená na kontralaterální oblast motoriky ruky (oblast palce).

Hodnocení účinnosti:

Primární výsledek: Míra obnovy svalové síly postižené končetiny. Sekundární výsledek: Míra obnovy skóre FMA.

Hodnocení bezpečnosti: MRI před a po léčbě pro sledování intrakraniálních změn.

Statistické metody:

1. Randomizace do skupin nrTMS a placeba.
2. Srovnání výchozích hodnot pomocí t-testů a chí-kvadrát testů.
3. Longitudinální analýza svalové síly (chí-kvadrát) a skóre FMA (t-testy) v klíčových časových bodech: předoperačně, před léčbou, po léčbě, 1/2/3 měsíce po operaci.

Podrobný popis:

Název projektu: Klinický výzkumný protokol: Zrychlení pooperační motorické obnovy u pacientů s motorickými deficity po operaci gliomu pomocí navigované repetitivní transkraniální magnetické stimulace (nrTMS)

Výzkumné cíle:

Odhalit vztah mezi motorickou obnovou a změnami v motorických sítích mozku po rehabilitaci nrTMS a potvrdit, že ipsilaterální oblast motoriky ruky je účinným cílem pro motorickou rehabilitaci.

Stanovit účinnost vysokofrekvenční stimulace nrTMS v motorické obnově u pacientů s motorickými deficity po operaci gliomu.

Výzkumný design: Bude provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie. Pacienti s motorickými deficity po operaci gliomu, kteří splňují inkluzní/exkluzní kritéria, budou náhodně přiřazeni buď do skupiny s léčbou nrTMS, nebo do skupiny s placebovou stimulací. Ipsilaterální oblast motoriky ruky bude cílem vysokofrekvenční nrTMS nebo placebové stimulace (7 pracovních dnů). Motorická obnova bude hodnocena pomocí skóre Fugl-Meyerova hodnocení (FMA) a měření svalové síly, aby se určilo, zda je nrTMS v pooperační motorické rehabilitaci u pacientů s gliomem nadřazené placebové stimulaci.

Celkový počet případů: Projekt se bude skládat ze dvou částí, každá s 43 pacienty.

Výběr případů:

Inkluzní kritéria: A. Praváci; B. Věk: 25–65 let; C. Žádná anamnéza léčby neurologického onemocnění před operací; D. Pacienti podstoupili bdělé operace s intraoperační přímou kortikální stimulací nebo intraoperačním MEP a monopolární stimulací k identifikaci motorické funkční oblasti; E. Pooperační patologie potvrzena jako nově diagnostikovaný gliom; F. Způsobilí pro rehabilitační léčbu nrTMS; G. Motorická funkce se 7 dní po operaci neobnovila na předoperační úroveň, jak naznačují skóre svalové síly nebo skóre FMA, která se nevrátila na předoperační úroveň.

Exkluzní kritéria: A. Nádor překračující střední čáru na kontralaterální stranu; B. Pohyb hlavy přesahující 1 mm nebo rotace hlavy přesahující 1° během akvizice dat rs-fMRI; C. Pacienti bez pooperačních motorických nebo jazykových motorických deficitů; D. Zranitelné nebo speciální populace, jako jsou těhotné ženy.

Léčebný protokol: Vysokofrekvenční stimulace nrTMS ipsilaterální oblasti motoriky ruky (oblast motoriky palce).

Hodnocení účinnosti:

Primární ukazatele účinnosti: Míra obnovy svalové síly postižené končetiny.

Sekundární ukazatele účinnosti: Míra obnovy skóre FMA.

Ukazatele hodnocení bezpečnosti: Před a po léčbě bude provedeno kraniální MRI k potvrzení intrakraniálních změn a zajištění bezpečnosti pacienta.

Statistické metody:

Všichni pacienti budou náhodně rozděleni do skupiny s vysokofrekvenční stimulací nrTMS a do skupiny s placebovou stimulací.

Srovnání výchozích dat: V závislosti na typu dat budou použity t-testy a chí-kvadrát testy ke srovnání výchozích klinických dat mezi oběma skupinami, včetně pohlaví, věku, patologického typu, patologického stupně a stavu motorické funkce (svalová síla a skóre FMA) v předoperačním období, před léčbou, po léčbě, 1 měsíc po operaci, 2 měsíce po operaci a 3 měsíce po operaci.

Chí-kvadrát testy budou použity ke srovnání rozdílů v obnově svalové síly mezi oběma skupinami v různých časových bodech.

Chí-kvadrát testy budou také použity ke srovnání rozdílů v obnově svalové síly v rámci každé skupiny v různých časových bodech.

Nezávislé t-testy budou použity ke srovnání rozdílů ve skóre FMA mezi oběma skupinami v různých časových bodech.

Párové t-testy budou použity ke srovnání rozdílů ve skóre FMA v rámci každé skupiny v různých časových bodech.

Doba trvání výzkumu: Říjen 2024 – Říjen 2027

Pozadí výzkumu: Gliomy často napadají motorické oblasti mozku a jejich hmotnostní efekt spolu s poškozením přilehlé normální mozkové tkáně během chirurgické resekce často vede k pooperačním motorickým deficitům u pacientů. Téměř 60 % pacientů s pooperačními motorickými deficity se neobnoví, což vede k trvalým motorickým postižením, která vážně ovlivňují pooperační kvalitu života. Navíc dostatek důkazů naznačuje, že gliomy, zejména nízkostupňové gliomy, mohou vyvolat kortikální reorganizaci, umožňující kompenzační mechanismy pro poškozené funkce. Proto je stimulace motorické funkční kompenzace a podpora kortikální reorganizace klíčová pro zlepšení kvality života a prognózy pacientů.

Předběžný výzkum vyšetřovatelů ukázal, že předoperační efektivita uzlu v oblasti motoriky ruky určuje dobu obnovy motorické funkce u těchto pacientů. Gliomy rostoucí v motorických oblastech narušují okolní normální kůru, která se podílí na reorganizaci motorické sítě pro udržení normální motorické funkce. Nicméně chirurgická resekce způsobuje „sekundární“ narušení již reorganizované motorické sítě. Efektivita uzlu odkazuje na schopnost uzlu přenášet informace v rámci motorické sítě; vyšší efektivita uzlu naznačuje silnější roli v síti. Když je oblast resekce blízko ipsilaterální oblasti motoriky ruky, efektivita uzlu ipsilaterální oblasti motoriky ruky se již zvýšila díky kortikální reorganizaci. Následně tito pacienti nevyhnutelně zažívají pooperační motorické deficity, s nízkou mírou obnovy a prodlouženou dobou obnovy.

Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) byla široce aplikována v rehabilitaci neurologických onemocnění a byla shrnuta v domácích a mezinárodních klinických směrnicích a dokumentech odborného konsenzu. Nicméně v klinickém managementu a rehabilitaci pacientů s gliomem byla TMS použita pouze pro předoperační mapování motorických a jazykových funkčních oblastí, bez zpráv o její aplikaci pro pooperační funkční rehabilitaci u pacientů s gliomem. Je to proto, že rehabilitační cíle a parametry používané pro cévní mozkovou příhodu a jiná onemocnění nejsou zcela použitelné pro pacienty s gliomem, a chybí jasně definované léčebné cíle mezi oběma rehabilitačními přístupy.

Předběžné výsledky výzkumného týmu naznačují, že vysokofrekvenční stimulace nrTMS ipsilaterální oblasti motoriky ruky může významně urychlit obnovu motorické funkce. Nicméně kvůli absenci přísné kohortové kontrolované studie zůstává spolehlivost a účinnost nrTMS pro motorickou obnovu neznámá.

Stav domácího a mezinárodního výzkumu:

1.1 Růst gliomu vyvolává kortikální reorganizaci a mění mozkové funkční sítě pro kompenzaci Gliomy zahrnující motorické oblasti mohou způsobit závažné motorické deficity. Nicméně pacienti často před operací nevykazují deficity kvůli neuroplasticitě a kortikální reorganizaci. Na rozdíl od akutně vznikajících cévních mozkových příhod jsou gliomy progresivní, poskytující čas pro funkční kompenzaci. Tradiční názory naznačují, že kompenzace nastává současně s vývojem gliomu, nejprve reorganizuje peritumorální tkáň a poté rekrutuje vzdálené ipsilaterální a kontralaterální oblasti.

Oblast motoriky ruky je klíčová pro motorickou regulaci. Absence předoperačních deficitů u některých pacientů s gliomy v této oblasti je způsobena kortikální reorganizací vyvolanou gliomem. Chirurgická resekce způsobuje „sekundární“ poškození kompenzované kůry, což vede k deficitům. Následná obnova u některých pacientů naznačuje, že poškozená funkce může být znovu kompenzována.

Gliomy mohou změnit sílu funkční konektivity. Longitudinální studie ukazují, že funkční obnova je doprovázena zvýšenou konektivitou, spojující mozkovou funkční reorganizaci se změnami sítě. Analýza teorie grafů odhaluje změny topologických vlastností; například nízkostupňové gliomy mohou zvýšit nejkratší délku cesty a snížit globální efektivitu v celomozkových sítích. Předběžná práce vyšetřovatelů naznačuje, že růst gliomu mění blízké funkční sítě, ale forma reorganizace se liší, dokonce i pro nádory ve stejné lokalitě, což vede k různým projevům symptomů.

1.2 Poškozené funkce spoléhají na reorganizaci mozkové funkční sítě pro kompenzaci Studie ukazují, že insulární gliomy mohou kompenzovat zvýšením kortikální tloušťky a objemu šedé hmoty kontralaterální insuly. Analýza celomozkových funkčních sítí u pacientů s insulárním gliomem vyšetřovateli naznačila, že levostranné insulární gliomy kompenzují vytvářením nových funkčních spojení mezi pravou insulou a jinými regiony levé hemisféry, zatímco pravostranné insulární gliomy kompenzují posílením existujících spojení mezi levou insulou a pravou hemisférou.

Pokud jde o motorické sítě, předběžná zjištění naznačují, že v raném růstu gliomu nádor zkracuje nejkratší cestu ve zdravé motorické síti, obětuje stabilitu pro kompenzaci. Jak se gliom zvětšuje a více poškozuje ipsilaterální primární motorickou oblast, zdravá síť obnovuje stabilitu, udržuje motorickou funkci ve zdravé hemisféře při nižší přenosové efektivitě.

1.3 Pooperační reorganizace mozkové funkční sítě je klíčem k motorické obnově Výzkum z týmu profesora Duffaua hlásil, že během motorické obnovy funkční konektivita mezi kontralaterální doplňkovou motorickou oblastí (SMA) a ipsilaterální primární motorickou a senzorickou oblastí přechází ze slabé na silnou, což naznačuje důležité role těchto oblastí. Nicméně tato studie zahrnovala pouze šest pacientů s gliomy SMA a ignorovala hemisférické rozdíly.

Předběžné experimentální výsledky vyšetřovatelů zahrnovaly 20 pacientů s pooperačními motorickými deficity (10 nrTMS-placebo, 10 léčba nrTMS). Srovnání efektivity uzlu v ipsilaterální oblasti motoriky ruky v předoperačním období, 7 dní po operaci a v době obnovy ukázalo významný pokles po operaci a významný nárůst při obnově. Míra motorické obnovy byla 90 % ve skupině nrTMS oproti 50 % ve skupině s placebem. Je tedy předběžně uzavřeno, že vysokofrekvenční stimulace nrTMS ipsilaterální oblasti motoriky ruky může účinně zlepšit motorickou funkci, potenciálně zvýšením efektivity uzlu.

1.4 Principy a aplikace repetitivní transkraniální magnetické stimulace v obnově mozkové funkce Transkraniální magnetická stimulace (TMS) využívá měnící se magnetická pole k vytváření elektrických polí pro neinvazivní kortikální stimulaci. Různé frekvenční režimy mohou produkovat excitační (vysokofrekvenční, >1 Hz) nebo inhibiční (nízkofrekvenční, ≤1 Hz) efekty. Dlouhodobá TMS může změnit kortikální excitabilitu, snížit kontralaterální inhibici, zvýšit ipsilaterální excitabilitu a podpořit kortikální plasticitu.

rTMS je široce používána v klinické rehabilitaci pro motorické/jazykové deficity po cévní mozkové příhodě, psychiatrické poruchy a epilepsii, s dostupnými směrnicemi a odborným konsenzem. Nicméně u pacientů s gliomem byla nrTMS primárně použita pro předoperační mapování, s několika zprávami o pooperační funkční rehabilitaci. Některé studie naznačují, že nrTMS může pomoci obnově z akutní ischemie po operaci gliomu.

Proto tento projekt má za cíl aplikovat vysokofrekvenční nrTMS na ipsilaterální oblast motoriky ruky pomocí dvojitě zaslepeného, randomizovaného, kontrolovaného designu. Pomocí dat rs-fMRI a motorických skóre shromážděných před operací, po operaci (před nrTMS) a při obnově (po nrTMS) studie určí účinnost léčby a prozkoumá mechanismus: zda vysokofrekvenční stimulace urychluje nárůst efektivity uzlu ipsilaterální oblasti motoriky ruky, usnadňující rychlou motorickou obnovu.