Acelerar a Recuperação Motora em Doentes com Glioma Utilizando nrTMS Pós-operatório

Objetivos da Investigação:

Investigar a relação entre a reabilitação motora e as alterações nas redes funcionais motoras após terapia nrTMS, e confirmar a área motora da mão contralateral como um alvo de reabilitação eficaz.

Validar a eficácia da estimulação nrTMS de alta frequência na reabilitação de défices motores em doentes com glioma.

Desenho do Estudo: Um ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado com placebo. Doentes com glioma pós-operatório elegíveis com disfunção motora serão randomizados para grupos de tratamento nrTMS ou placebo. Será administrada estimulação nrTMS de alta frequência ou placebo direcionada à área motora da mão contralateral durante 7 dias consecutivos. Serão avaliadas as pontuações da Avaliação de Fugl-Meyer (FMA) e a força muscular do membro afetado para determinar a superioridade da nrTMS em relação à estimulação placebo.

Total de Casos: O estudo compreende duas partes, cada uma recrutando 43 doentes.

Seleção de Casos:

Critérios de Inclusão:

A. Destros; B. Idade: 25-65 anos; C. Sem historial prévio de doença neurológica; D. Craniotomia acordada com estimulação cortical direta intraoperatória ou mapeamento MEP para localização da área motora; E. A patologia pós-operatória confirma glioma recentemente diagnosticado; F. Dispostos a submeter-se a terapia nrTMS; G. Disfunção motora persistente (força muscular/pontuação FMA não restaurada aos níveis pré-operatórios) no 7.º dia pós-operatório.

Critérios de Exclusão:

A. Tumor que atravessa a linha média para o hemisfério contralateral; B. Movimento da cabeça >1 mm ou rotação >1° durante a aquisição de rs-fMRI; C. Ausência de disfunção motora ou da fala pós-operatória; D. Populações vulneráveis (ex: grávidas).

Protocolo de Tratamento: Estimulação nrTMS de alta frequência direcionada à área motora da mão contralateral (região do polegar).

Avaliação da Eficácia:

Resultado Primário: Taxa de recuperação da força muscular do membro afetado. Resultado Secundário: Taxa de recuperação da pontuação FMA.

Avaliação de Segurança: Ressonância magnética pré e pós-tratamento para monitorizar alterações intracranianas.

Métodos Estatísticos:

1. Randomização em grupos nrTMS e placebo.
2. Comparações de linha de base utilizando testes t e testes do qui-quadrado.
3. Análise longitudinal da força muscular (qui-quadrado) e pontuações FMA (testes t) em momentos-chave: pré-operatório, pré-tratamento, pós-tratamento, 1/2/3 meses pós-operatórios.

Descrição Detalhada:

Título do Projeto: Protocolo de Investigação Clínica: Acelerar a Recuperação Motora Pós-Operatória em Doentes com Défices Motores após Cirurgia de Glioma Utilizando Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva Navegada (nrTMS)

Objetivos da Investigação:

Revelar a relação entre a recuperação motora e as alterações nas redes motoras cerebrais após reabilitação nrTMS, e confirmar que a área motora da mão ipsilateral é um alvo eficaz para a reabilitação motora.

Determinar a eficácia da estimulação nrTMS de alta frequência na recuperação motora para doentes com défices motores após cirurgia de glioma.

Desenho da Investigação: Será realizado um ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado com placebo. Doentes com défices motores após cirurgia de glioma que cumpram os critérios de inclusão/exclusão serão aleatoriamente atribuídos ao grupo de tratamento nrTMS ou ao grupo de estimulação placebo. A área motora da mão ipsilateral será alvo de estimulação nrTMS de alta frequência ou placebo (7 dias de trabalho). A recuperação motora será avaliada utilizando pontuações da Avaliação de Fugl-Meyer (FMA) e medições da força muscular para determinar se a nrTMS é superior à estimulação placebo na reabilitação motora pós-operatória para doentes com glioma.

Número Total de Casos: O projeto consistirá em duas partes, com 43 doentes em cada parte.

Seleção de Casos:

Critérios de Inclusão: A. Destros; B. Idade: 25-65 anos; C. Sem historial de tratamento de doença neurológica antes da cirurgia; D. Doentes submetidos a cirurgia acordada com estimulação cortical direta intraoperatória ou estimulação intraoperatória MEP e monopolares para identificar a área funcional motora; E. Patologia pós-operatória confirmada como glioma recentemente diagnosticado; F. Elegíveis para tratamento de reabilitação nrTMS; G. A função motora não recuperou para os níveis pré-operatórios 7 dias após a cirurgia, conforme indicado por pontuações de força muscular ou pontuações FMA não retornando aos níveis pré-operatórios.

Critérios de Exclusão: A. Tumor que atravessa a linha média para o lado contralateral; B. Movimento da cabeça excedendo 1 mm ou rotação da cabeça excedendo 1° durante a aquisição de dados rs-fMRI; C. Doentes sem défices motores ou de linguagem motora pós-operatórios; D. Populações vulneráveis ou especiais, como grávidas.

Protocolo de Tratamento: Estimulação nrTMS de alta frequência da área motora da mão ipsilateral (área motora do polegar).

Avaliação da Eficácia:

Indicadores Primários de Eficácia: Taxa de recuperação da força muscular no membro afetado.

Indicadores Secundários de Eficácia: Taxa de recuperação das pontuações FMA.

Indicadores de Avaliação de Segurança: Será realizada ressonância magnética craniana pré e pós-tratamento para confirmar alterações intracranianas e garantir a segurança do doente.

Métodos Estatísticos:

Todos os doentes serão aleatoriamente divididos no grupo de estimulação de alta frequência nrTMS e no grupo de estimulação placebo.

Comparação de dados de linha de base: Dependendo do tipo de dados, serão utilizados testes t e testes do qui-quadrado para comparar dados clínicos de linha de base entre os dois grupos, incluindo género, idade, tipo patológico, grau patológico e estado da função motora (força muscular e pontuações FMA) no pré-operatório, pré-tratamento, pós-tratamento, 1 mês pós-operatório, 2 meses pós-operatórios e 3 meses pós-operatórios.

Testes do qui-quadrado serão utilizados para comparar diferenças na recuperação da força muscular entre os dois grupos em diferentes momentos.

Testes do qui-quadrado também serão utilizados para comparar diferenças na recuperação da força muscular dentro de cada grupo em diferentes momentos.

Testes t de amostras independentes serão utilizados para comparar diferenças nas pontuações FMA entre os dois grupos em diferentes momentos.

Testes t emparelhados serão utilizados para comparar diferenças nas pontuações FMA dentro de cada grupo em diferentes momentos.

Duração da Investigação: Outubro de 2024 - Outubro de 2027

Contexto da Investigação: Os gliomas frequentemente invadem áreas motoras do cérebro, e o seu efeito de massa, juntamente com danos ao tecido cerebral normal adjacente durante a ressecção cirúrgica, frequentemente leva a défices motores pós-operatórios nos doentes. Quase 60% dos doentes com défices motores pós-operatórios não recuperam, resultando em deficiências motoras permanentes que afetam severamente a qualidade de vida pós-operatória. Além disso, ampla evidência indica que os gliomas, particularmente gliomas de baixo grau, podem induzir reorganização cortical, permitindo mecanismos compensatórios para funções danificadas. Portanto, estimular a compensação da função motora e promover a reorganização cortical são críticos para melhorar a qualidade de vida e o prognóstico do doente.

Investigação preliminar dos investigadores mostrou que a eficiência do nó pré-operatório na área motora da mão determina o tempo de recuperação para a função motora nestes doentes. Gliomas que crescem em áreas motoras perturbam o córtex normal circundante, que participa na reorganização da rede motora para manter a função motora normal. No entanto, a ressecção cirúrgica causa uma perturbação "secundária" à rede motora já reorganizada. Eficiência do nó refere-se à capacidade de um nó transmitir informação dentro da rede motora; maior eficiência do nó indica um papel mais forte na rede. Quando a área de ressecção está perto da área motora da mão ipsilateral, a eficiência do nó da área motora da mão ipsilateral já aumentou devido à reorganização cortical. Consequentemente, estes doentes inevitavelmente experienciam défices motores pós-operatórios, com baixas taxas de recuperação e tempos de recuperação prolongados.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) tem sido amplamente aplicada na reabilitação de doenças neurológicas e tem sido resumida em diretrizes clínicas nacionais e internacionais e documentos de consenso de especialistas. No entanto, no manejo clínico e reabilitação de doentes com glioma, a TMS tem sido utilizada apenas para mapeamento pré-operatório de áreas funcionais motoras e da linguagem, sem relatos sobre a sua aplicação para reabilitação funcional pós-operatória em doentes com glioma. Isto porque os alvos e parâmetros de reabilitação utilizados para AVC e outras doenças não são totalmente aplicáveis a doentes com glioma, e há uma falta de alvos de tratamento claramente definidos entre as duas abordagens de reabilitação.

Resultados preliminares da equipa de investigação sugerem que a estimulação nrTMS de alta frequência da área motora da mão ipsilateral pode acelerar significativamente a recuperação da função motora. No entanto, devido à ausência de um ensaio de coorte controlado rigoroso, a fiabilidade e eficácia da nrTMS para recuperação motora permanecem indeterminadas.

Estado da Investigação Nacional e Internacional:

1.1 O Crescimento do Glioma Induz Reorganização Cortical e Altera Redes Funcionais Cerebrais para Compensação Gliomas envolvendo áreas motoras podem causar défices motores graves. No entanto, os doentes frequentemente não exibem défices pré-operatórios devido à neuroplasticidade e reorganização cortical. Ao contrário de AVCs de início agudo, os gliomas são progressivos, proporcionando tempo para compensação funcional. Visões tradicionais sugerem que a compensação ocorre simultaneamente com o desenvolvimento do glioma, primeiro reorganizando tecido peritumoral e depois recrutando áreas ipsilaterais e contralaterais distantes.

A área motora da mão é crucial para a regulação motora. A ausência de défices pré-operatórios em alguns doentes com gliomas nesta área deve-se à reorganização cortical induzida pelo glioma. A ressecção cirúrgica causa lesão "secundária" ao córtex compensado, levando a défices. A recuperação subsequente em alguns doentes indica que a função danificada pode ser compensada novamente.

Gliomas podem alterar a força da conectividade funcional. Estudos longitudinais mostram que a recuperação funcional é acompanhada por conectividade aumentada, ligando a reorganização funcional cerebral a alterações na rede. A análise da teoria dos grafos revela alterações nas propriedades topológicas; por exemplo, gliomas de baixo grau podem aumentar o comprimento do caminho mais curto e diminuir a eficiência global em redes cerebrais totais. Trabalho preliminar dos investigadores indica que o crescimento do glioma altera redes funcionais próximas, mas a forma de reorganização varia, mesmo para tumores na mesma localização, levando a apresentações de sintomas diversas.

1.2 Funções Danificadas Dependem da Reorganização da Rede Funcional Cerebral para Compensação Estudos mostram que gliomas insulares podem compensar aumentando a espessura cortical e o volume de matéria cinzenta da ínsula contralateral. A análise de redes funcionais cerebrais totais em doentes com glioma insular pelos investigadores indicou que gliomas insulares esquerdos compensam estabelecendo novas conexões funcionais entre a ínsula direita e outras regiões do hemisfério esquerdo, enquanto gliomas insulares direitos compensam fortalecendo conexões existentes entre a ínsula esquerda e o hemisfério direito.

Relativamente a redes motoras, descobertas preliminares sugerem que no crescimento precoce do glioma, o tumor encurta o caminho mais curto na rede motora saudável, sacrificando estabilidade para compensação. À medida que o glioma aumenta e danifica mais a área motora primária ipsilateral, a rede saudável restaura estabilidade, mantendo a função motora no hemisfério saudável com menor eficiência de transmissão.

1.3 A Reorganização da Rede Funcional Cerebral Pós-Operatória É Chave para a Recuperação Motora Investigação da equipa do Professor Duffau relatou que durante a recuperação motora, a conectividade funcional entre a área motora suplementar (SMA) contralateral e as áreas motoras e sensoriais primárias ipsilaterais transita de fraca para forte, sugerindo papéis importantes para estas áreas. No entanto, este estudo incluiu apenas seis doentes com gliomas SMA e ignorou diferenças hemisféricas.

Resultados experimentais preliminares dos investigadores incluíram 20 doentes com défices motores pós-operatórios (10 nrTMS-placebo, 10 tratamento nrTMS). A comparação da eficiência do nó na área motora da mão ipsilateral em momentos pré-operatórios, 7 dias pós-operatórios e de recuperação mostrou uma diminuição significativa pós-operatória e um aumento significativo na recuperação. A taxa de recuperação motora foi de 90% no grupo nrTMS versus 50% no grupo placebo. Assim, conclui-se preliminarmente que a estimulação nrTMS de alta frequência da área motora da mão ipsilateral pode efetivamente melhorar a função motora, potencialmente aumentando a eficiência do nó.

1.4 Princípios e Aplicações da Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva na Recuperação da Função Cerebral A estimulação magnética transcraniana (TMS) utiliza campos magnéticos variáveis para gerar campos elétricos para estimulação cortical não invasiva. Diferentes modos de frequência podem produzir efeitos excitatórios (alta frequência, >1 Hz) ou inibitórios (baixa frequência, ≤1 Hz). TMS a longo prazo pode alterar a excitabilidade cortical, reduzir a inibição contralateral, aumentar a excitabilidade ipsilateral e promover plasticidade cortical.

rTMS é amplamente utilizada na reabilitação clínica para défices motores/linguagem pós-AVC, transtornos psiquiátricos e epilepsia, com diretrizes e consenso de especialistas disponíveis. No entanto, em doentes com glioma, a nrTMS tem sido principalmente utilizada para mapeamento pré-operatório, com poucos relatos sobre reabilitação funcional pós-operatória. Alguns estudos sugerem que a nrTMS pode auxiliar a recuperação da isquemia aguda após cirurgia de glioma.

Portanto, este projeto visa aplicar nrTMS de alta frequência à área motora da mão ipsilateral utilizando um desenho duplamente cego, randomizado e controlado. Utilizando dados rs-fMRI e pontuações motoras recolhidas pré-operatórias, pós-operatórias (pré-nrTMS) e na recuperação (pós-nrTMS), o estudo determinará a eficácia do tratamento e investigará o mecanismo: se a estimulação de alta frequência acelera o aumento da eficiência do nó da área motora da mão ipsilateral, facilitando a recuperação motora rápida.