Accelerering af motorisk genopretning hos glioma-patienter ved brug af postoperativ nrTMS

Forskningsmål:

Undersøg forholdet mellem motorrehabilitering og ændringer i motoriske funktionsnetværk efter nrTMS-terapi, og bekræft den kontralaterale håndmotorområde som et effektivt rehabiliteringsmål.

Valider effektiviteten af højfrekvent nrTMS-stimulering i rehabilitering af motoriske defekter hos gliompatienter.

Studiedesign: Et randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret klinisk forsøg. Kvalificerede postoperative gliompatienter med motorisk dysfunktion vil blive randomiseret til nrTMS-behandling eller sham-grupper. Højfrekvent nrTMS eller sham-stimulering rettet mod det kontralaterale håndmotorområde vil blive administreret i 7 på hinanden følgende dage. Fugl-Meyer Assessment (FMA)-score og muskelstyrke i den berørte lem vil blive evalueret for at afgøre nrTMS' overlegenhed over sham-stimulering.

Samlet antal tilfælde: Studiet omfatter to dele, hver med 43 patienter.

Caseudvælgelse:

Inklusionskriterier:

A. Højrehåndet; B. Alder: 25-65 år; C. Ingen tidligere neurologisk sygdomsanamnese; D. Vågen kraniotomi med intraoperativ direkte kortikal stimulering eller MEP-mapping til lokalisering af motorområde; E. Postoperativ patologi bekræfter ny diagnosticeret gliom; F. Villig til at gennemgå nrTMS-terapi; G. Vedvarende motorisk dysfunktion (muskelstyrke/FMA-score ikke genoprettet til præoperative niveauer) på postoperativ dag 7.

Eksklusionskriterier:

A. Tumor, der krydser midlinjen til den kontralaterale hjernehalvdel; B. Hovedbevægelse >1 mm eller rotation >1° under rs-fMRI-optagelse; C. Fravær af postoperativ motorisk eller tale-dysfunktion; D. Sårbare populationer (f.eks. gravide kvinder).

Behandlingsprotokol: Højfrekvent nrTMS-stimulering rettet mod det kontralaterale håndmotorområde (tommelfingerregion).

Effektvurdering:

Primært resultat: Muskelstyrke-genopretningsrate for den berørte lem. Sekundært resultat: FMA-score-genopretningsrate.

Sikkerhedsvurdering: Præ- og post-behandlings MRI til overvågning af intrakranielle ændringer.

Statistiske metoder:

1. Randomisering til nrTMS- og sham-grupper.
2. Baselinesammenligninger ved brug af t-tests og chi-square-tests.
3. Longitudinal analyse af muskelstyrke (chi-square) og FMA-scorer (t-tests) på centrale tidspunkter: præoperativt, præ-behandling, post-behandling, 1/2/3 måneder postoperativt.

Detaljeret beskrivelse:

Projekttitel: Klinisk forskningsprotokol: Accelerering af postoperativ motorisk genopretning hos patienter med motoriske defekter efter gliomkirurgi ved brug af navigeret repetitiv transkraniel magnetisk stimulering (nrTMS)

Forskningsmål:

At afsløre forholdet mellem motorisk genopretning og ændringer i hjernens motoriske netværk efter nrTMS-rehabilitering, og at bekræfte, at det ipsilaterale håndmotorområde er et effektivt mål for motorisk rehabilitering.

At fastslå effektiviteten af højfrekvent nrTMS-stimulering i motorisk genopretning for patienter med motoriske defekter efter gliomkirurgi.

Forskningsdesign: Et randomiseret, dobbeltblindt, sham-kontrolleret klinisk forsøg vil blive gennemført. Patienter med motoriske defekter efter gliomkirurgi, der opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt enten nrTMS-behandlingsgruppen eller sham-stimuleringsgruppen. Det ipsilaterale håndmotorområde vil blive målrettet til højfrekvent nrTMS eller sham-stimulering (7 arbejdsdage). Motorisk genopretning vil blive vurderet ved hjælp af Fugl-Meyer Assessment (FMA)-scorer og muskelstyrkemålinger for at afgøre, om nrTMS er overlegen over sham-stimulering i postoperativ motorisk rehabilitering for gliompatienter.

Samlet antal tilfælde: Projektet vil bestå af to dele, med 43 patienter i hver del.

Caseudvælgelse:

Inklusionskriterier: A. Højrehåndet; B. Alder: 25-65 år gammel; C. Ingen historie for neurologisk sygdomsbehandling før operation; D. Patienter gennemgik vågen kirurgi med intraoperativ direkte kortikal stimulering eller intraoperativ MEP og monopolær stimulering til identifikation af det motoriske funktionsområde; E. Postoperativ patologi bekræftet som ny diagnosticeret gliom; F. Kvalificeret til nrTMS-rehabiliteringsbehandling; G. Motorisk funktion er ikke genoprettet til præoperative niveauer 7 dage postoperativt, som angivet ved muskelstyrkescorer eller FMA-scorer, der ikke vender tilbage til præoperative niveauer.

Eksklusionskriterier: A. Tumor, der krydser midlinjen til den kontralaterale side; B. Hovedbevægelse overstiger 1 mm eller hovedrotation overstiger 1° under rs-fMRI-dataoptagelse; C. Patienter uden postoperativ motorisk eller sprogmotorisk defekt; D. Sårbare eller specielle populationer, såsom gravide kvinder.

Behandlingsprotokol: Højfrekvent nrTMS-stimulering af det ipsilaterale håndmotorområde (tommelfingermotorområde).

Effektvurdering:

Primære effektindikatorer: Genopretningsrate for muskelstyrke i den berørte lem.

Sekundære effektindikatorer: Genopretningsrate for FMA-scorer.

Sikkerhedsvurderingsindikatorer: Præ- og post-behandlings kraniel MRI vil blive udført for at bekræfte intrakranielle ændringer og sikre patientsikkerhed.

Statistiske metoder:

Alle patienter vil blive tilfældigt opdelt i nrTMS-højfrekvens-stimuleringsgruppen og sham-stimuleringsgruppen.

Baseline-datasammenligning: Afhængigt af datatypen vil t-tests og chi-square-tests blive brugt til at sammenligne baseline kliniske data mellem de to grupper, inklusive køn, alder, patologisk type, patologisk grad og motorisk funktionsstatus (muskelstyrke og FMA-scorer) på præoperativt, præ-behandling, post-behandling, 1 måned postoperativt, 2 måneder postoperativt og 3 måneder postoperativt.

Chi-square-tests vil blive brugt til at sammenligne muskelstyrke-genopretningsforskelle mellem de to grupper på forskellige tidspunkter.

Chi-square-tests vil også blive brugt til at sammenligne muskelstyrke-genopretningsforskelle inden for hver gruppe på forskellige tidspunkter.

Uafhængige-stikprøve t-tests vil blive brugt til at sammenligne FMA-score-forskelle mellem de to grupper på forskellige tidspunkter.

Parrede t-tests vil blive brugt til at sammenligne FMA-score-forskelle inden for hver gruppe på forskellige tidspunkter.

Forskningsvarighed: Oktober 2024 - Oktober 2027

Forskningsbaggrund: Gliomer invaderer ofte motoriske områder af hjernen, og deres masseeffekt sammen med skade på tilstødende normalt hjernevæv under kirurgisk resektion fører ofte til postoperativ motorisk defekt hos patienter. Næsten 60% af patienter med postoperativ motorisk defekt genopretter sig ikke, hvilket resulterer i permanente motoriske handicap, der alvorligt påvirker postoperativ livskvalitet. Derudover indikerer rigelig evidens, at gliomer, især lavgradede gliomer, kan inducere kortikal omorganisering, hvilket muliggør kompensatoriske mekanismer for beskadigede funktioner. Derfor er stimulering af motorisk funktionskompensation og fremme af kortikal omorganisering afgørende for at forbedre patientens livskvalitet og prognose.

Forskeres foreløbige forskning har vist, at præoperativ nodeeffektivitet i håndmotorområdet bestemmer genopretningstiden for motorisk funktion hos disse patienter. Gliomer, der vokser i motoriske områder, forstyrrer omkringliggende normalt kortex, som deltager i motorisk netværksomorganisering for at opretholde normal motorisk funktion. Dog forårsager kirurgisk resektion en "sekundær" forstyrrelse af det allerede omorganiserede motoriske netværk. Nodeeffektivitet refererer til en nodes evne til at transmittere information inden for det motoriske netværk; højere nodeeffektivitet indikerer en stærkere rolle i netværket. Når resektionsområdet er nær det ipsilaterale håndmotorområde, er nodeeffektiviteten af det ipsilaterale håndmotorområde allerede steget på grund af kortikal omorganisering. Som følge heraf oplever disse patienter uundgåeligt postoperativ motorisk defekt, med lave genopretningsrater og forlængede genopretningstider.

Repetitiv transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) er blevet bredt anvendt i rehabilitering af neurologiske sygdomme og er blevet opsummeret i nationale og internationale kliniske retningslinjer og ekspertkonsensusdokumenter. Dog er TMS i den kliniske håndtering og rehabilitering af gliompatienter kun blevet brugt til præoperativ kortlægning af motoriske og sprogfunktionsområder, uden rapporter om dens anvendelse til postoperativ funktionsrehabilitering hos gliompatienter. Dette skyldes, at rehabiliteringsmålene og parametrene brugt til slagtilfælde og andre sygdomme ikke er helt anvendelige til gliompatienter, og der er mangel på klart definerede behandlingsmål mellem de to rehabiliteringsmetoder.

Foreløbige resultater fra forskningsteamet antyder, at højfrekvent nrTMS-stimulering af det ipsilaterale håndmotorområde kan accelerere motorisk funktionsgenopretning signifikant. Dog, på grund af fraværet af et strengt kohortekontrolleret forsøg, er pålideligheden og effektiviteten af nrTMS til motorisk genopretning stadig uafklaret.

National og international forskningsstatus:

1.1 Gliomvækst Inducerer Kortikal Omorganisering og Ændrer Hjernens Funktionsnetværk for Kompensation Gliomer, der involverer motoriske områder, kan forårsage alvorlige motoriske defekter. Dog udviser patienter ofte ikke defekter præoperativt på grund af neuroplasticitet og kortikal omorganisering. I modsætning til akut-opståede slagtilfælde er gliomer progressive, hvilket giver tid til funktionel kompensation. Traditionelle synspunkter antyder, at kompensation forekommer samtidig med gliomudvikling, først omorganiserende peritumoral væv og derefter rekrutterende fjerne ipsilaterale og kontralaterale områder.

Håndmotorområdet er afgørende for motorisk regulering. Fraværet af præoperative defekter hos nogle patienter med gliomer i dette område skyldes gliom-induceret kortikal omorganisering. Kirurgisk resektion forårsager "sekundær" skade på den kompenserede kortex, hvilket fører til defekter. Efterfølgende genopretning hos nogle patienter indikerer, at beskadiget funktion kan kompenseres igen.

Gliomer kan ændre funktionel konnektivitetstyrke. Longitudinale studier viser, at funktionel genopretning er ledsaget af øget konnektivitet, der forbinder hjernefunktionsomorganisering med netværksændringer. Grafteori-analyse afslører topologiske egenskabsændringer; for eksempel kan lavgradede gliomer øge korteste stilængde og reducere global effektivitet i hele-hjernen netværk. Forskeres foreløbige arbejde indikerer, at gliomvækst ændrer nærliggende funktionsnetværk, men omorganiseringsformen varierer, selv for tumorer på samme placering, hvilket fører til forskellige symptompræsentationer.

1.2 Beskadigede Funktioner Afhænger af Hjernens Funktionsnetværksomorganisering for Kompensation Studier viser, at insulære gliomer kan kompensere ved at øge kortikal tykkelse og grå substans volumen af den kontralaterale insula. Analyse af hele-hjernen funktionsnetværk hos insulære gliompatienter af forskerne indikerede, at venstre insulære gliomer kompenserer ved at etablere nye funktionelle forbindelser mellem højre insula og andre venstre hjernehalvdel regioner, mens højre insulære gliomer kompenserer ved at styrke eksisterende forbindelser mellem venstre insula og højre hjernehalvdel.

Vedrørende motoriske netværk antyder foreløbige fund, at i tidlig gliomvækst forkorter tumoren den korteste sti i det sunde motoriske netværk, ofrer stabilitet for kompensation. Efterhånden som gliomet forstørres og beskadiger det ipsilaterale primære motorområde mere, genopretter det sunde netværk stabiliteten, opretholdende motorisk funktion i den sunde hjernehalvdel ved lavere transmissionseffektivitet.

1.3 Postoperativ Hjernens Funktionsnetværksomorganisering Er Nøglen til Motorisk Genopretning Forskning fra Professor Duffaus team rapporterede, at under motorisk genopretning overgår funktionel konnektivitet mellem den kontralaterale supplementære motorområde (SMA) og de ipsilaterale primære motor- og sensoriske områder fra svag til stærk, hvilket antyder vigtige roller for disse områder. Dog inkluderede dette studie kun seks patienter med SMA-gliomer og ignorerede hjernehalvdelsforskelle.

Forskeres foreløbige eksperimentelle resultater inkluderede 20 patienter med postoperativ motorisk defekt (10 nrTMS-sham, 10 nrTMS-behandling). Sammenligning af nodeeffektivitet i det ipsilaterale håndmotorområde på præoperativt, 7 dage postoperativt og genopretningstidspunkter viste en signifikant reduktion postoperativt og en signifikant stigning ved genopretning. Den motoriske genopretningsrate var 90% i nrTMS-gruppen versus 50% i sham-gruppen. Således er det foreløbigt konkluderet, at højfrekvent nrTMS-stimulering af det ipsilaterale håndmotorområde effektivt kan forbedre motorisk funktion, potentielt ved at øge nodeeffektivitet.

1.4 Principper og Anvendelser af Repetitiv Transkraniel Magnetisk Stimulering i Hjernens Funktionsgenopretning Transkraniel magnetisk stimulering (TMS) bruger skiftende magnetfelter til at generere elektriske felter for ikke-invasiv kortikal stimulering. Forskellige frekvensmoder kan producere exciterende (højfrekvent, >1 Hz) eller hæmmende (lavfrekvent, ≤1 Hz) effekter. Langvarig TMS kan ændre kortikal excitabilitet, reducere kontralateral hæmning, forbedre ipsilateral excitabilitet og fremme kortikal plasticitet.

rTMS er bredt anvendt i klinisk rehabilitering for post-stroke motorisk/sprogdefekt, psykiatriske lidelser og epilepsi, med retningslinjer og ekspertkonsensus tilgængelig. Dog er nrTMS hos gliompatienter primært blevet brugt til præoperativ kortlægning, med få rapporter om postoperativ funktionsrehabilitering. Nogle studier antyder, at nrTMS kan hjælpe med genopretning fra akut iskæmi efter gliomkirurgi.

Derfor sigter dette projekt mod at anvende højfrekvent nrTMS på det ipsilaterale håndmotorområde ved brug af et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret design. Ved at bruge rs-fMRI-data og motor-scorer indsamlet præoperativt, postoperativt (præ-nrTMS) og ved genopretning (post-nrTMS) vil studiet fastslå behandlingseffektivitet og undersøge mekanismen: om højfrekvent stimulering accelererer stigningen i nodeeffektivitet af det ipsilaterale håndmotorområde, hvilket letter hurtig motorisk genopretning.