Glioma-potilaiden motorisen toipumisen nopeuttaminen käyttämällä leikkauksen jälkeistä nrTMS:ää

Tutkimustavoitteet:

Tutkia motorisen kuntoutuksen ja motoristen toiminnallisten verkostojen muutosten välistä suhdetta nrTMS-hoidon jälkeen ja vahvistaa vastakkaisen käden motorisen alueen tehokkaana kuntoutustavoitteena.

Vahvistaa korkeataajuisen nrTMS-säteilyn teho motoristen vajaatoimintojen kuntoutuksessa gliomapotilailla.

Tutkimussuunnittelu: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Kelpoiset leikkauksen jälkeiset gliomapotilaat motorisella toimintahäiriöllä satunnaistetaan nrTMS-hoito- tai lumeryhmiin. Vastakkaisen käden motoriseen alueen kohdistettava korkeataajuinen nrTMS- tai lumesäteily toteutetaan 7 peräkkäisenä päivänä. Fugl-Meyer Assessment (FMA) -pisteet ja vaikutuksen alaisen raajan lihasvoima arvioidaan määrittämään nrTMS:n ylivoima lumekäsittelyyn verrattuna.

Kokonaistapaukset: Tutkimus koostuu kahdesta osasta, joihin kumpaankin rekrytoidaan 43 potilasta.

Tapausvalinta:

Sisällyttämiskriteerit:

A. Oikeakätisyys; B. Ikä: 25–65 vuotta; C. Ei aiempaa neurologisen sairauden historiaa; D. Valvekirurgia intraoperatiivisella suoralla kortikaalisella stimulaatiolla tai MEP-kartoituksella motorisen alueen paikantamiseksi; E. Leikkauksen jälkeinen patologia vahvistaa vastadiagnosoidun glioman; F. Halukas läpikäymään nrTMS-hoitoa; G. Pysyvä motorinen toimintahäiriö (lihasvoima/FMA-pisteet eivät palautuneet leikkausennalle tasolle) leikkauksen jälkeisenä päivänä 7.

Poissulkemiskriteerit:

A. Kasvain ylittää keskiviivan vastakkaiseen aivopuoliskoon; B. Pään liike >1 mm tai kierto >1° rs-fMRI-keruun aikana; C. Leikkauksen jälkeisen motorisen tai puheen toimintahäiriön puuttuminen; D. Haavoittuvat väestöryhmät (esim. raskaana olevat naiset).

Hoitoprotokolla: Korkeataajuinen nrTMS-säteily, joka kohdistuu vastakkaisen käden motoriseen alueeseen (peukalon alue).

Tehon arviointi:

Ensisijainen lopputulos: Vaikutuksen alaisen raajan lihasvoiman palautumisprosentti. Toissijainen lopputulos: FMA-pisteiden palautumisprosentti.

Turvallisuuden arviointi: Ennen hoitoa ja hoidon jälkeen tehtävä magneettikuvaus aivojen muutosten seurantaan.

Tilastolliset menetelmät:

1. Satunnaistaminen nrTMS- ja lumeryhmiin.
2. Perustasovertailut käyttäen t-testejä ja khiin neliö -testejä.
3. Lihasvoiman (khiin neliö) ja FMA-pisteiden (t-testit) pitkittäisanalyysi keskeisissä aikapisteissä: ennen leikkausta, ennen hoitoa, hoidon jälkeen, 1/2/3 kuukautta leikkauksen jälkeen.

Yksityiskohtainen kuvaus:

Projektin otsikko: Kliininen tutkimussuunnitelma: Postoperatiivisen motorisen toipumisen nopeuttaminen motorisen vajaatoiminnan omaavilla potilailla glioman leikkauksen jälkeen käyttäen navigoitua toistuvaa transkraniaalista magneettistimulaatiota (nrTMS)

Tutkimustavoitteet:

Paljastaa motorisen toipumisen ja aivojen motoristen verkostojen muutosten välinen suhde nrTMS-kuntoutuksen jälkeen ja vahvistaa, että samanpuoleinen käden motorinen alue on tehokas kohde motoriselle kuntoutukselle.

Määrittää korkeataajuisen nrTMS-säteilyn teho motorisessa toipumisessa potilailla, joilla on motorinen vajaatoiminta glioman leikkauksen jälkeen.

Tutkimussuunnittelu: Toteutetaan satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu kliininen tutkimus. Glioman leikkauksen jälkeen motorisen vajaatoiminnan omaavat potilaat, jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, satunnaistetaan joko nrTMS-hoitoryhmään tai lumesäteiluryhmään. Samanpuoleisen käden motoriseen alueeseen kohdistetaan korkeataajuinen nrTMS- tai lumesäteily (7 työpäivää). Motorista toipumista arvioidaan Fugl-Meyer Assessment (FMA) -pisteillä ja lihasvoimamittauksilla määrittämään, onko nrTMS ylivertainen lumesäteilyyn verrattuna gliomapotilaiden leikkauksen jälkeisessä motorisessa kuntoutuksessa.

Tapausmäärä yhteensä: Projekti koostuu kahdesta osasta, joissa kussakin on 43 potilasta.

Tapausvalinta:

Sisällyttämiskriteerit: A. Oikeakätisyys; B. Ikä: 25–65 vuotta; C. Ei aiempaa neurologisen sairauden hoitohistoriaa ennen leikkausta; D. Potilaat kävivät läpi valvekirurgian intraoperatiivisella suoralla kortikaalisella stimulaatiolla tai intraoperatiivisella MEP- ja monopolistimulaatiolla motorisen toiminnallisen alueen tunnistamiseksi; E. Leikkauksen jälkeinen patologia vahvistettiin vastadiagnosoiduksi gliomaksi; F. Kelvollinen nrTMS-kuntoutushoitoon; G. Motorinen toiminta ei ole palautunut leikkausennalle tasolle 7 päivää leikkauksen jälkeen, mikä ilmenee lihasvoimapisteiden tai FMA-pisteiden palautumattomuutena leikkausennalle tasolle.

Poissulkemiskriteerit: A. Kasvain ylittää keskiviivan vastakkaiselle puolelle; B. Pään liike yli 1 mm tai pään kierto yli 1° rs-fMRI-datan keruun aikana; C. Potilaat ilman leikkauksen jälkeistä motorista tai kielen motorista vajaatoimintaa; D. Haavoittuvat tai erityisväestöryhmät, kuten raskaana olevat naiset.

Hoitoprotokolla: Korkeataajuinen nrTMS-säteily samanpuoleisen käden motoriseen alueeseen (peukalon motorinen alue).

Tehon arviointi:

Ensisijaiset tehoindikaattorit: Vaikutuksen alaisen raajan lihasvoiman palautumisprosentti.

Toissijaiset tehoindikaattorit: FMA-pisteiden palautumisprosentti.

Turvallisuuden arviointiindikaattorit: Ennen hoitoa ja hoidon jälkeen tehdään kallomagneettikuvaus vahvistamaan aivon muutokset ja varmistamaan potilaan turvallisuus.

Tilastolliset menetelmät:

Kaikki potilaat jaetaan satunnaisesti nrTMS-korkeataajuissäteiluryhmään ja lumesäteiluryhmään.

Perustasodatan vertailu: Tietotyypistä riippuen käytetään t-testejä ja khiin neliö -testejä vertailemaan kahden ryhmän peruskliinistä dataa, mukaan lukien sukupuoli, ikä, patologinen tyyppi, patologinen aste ja motorinen toimintatila (lihasvoima ja FMA-pisteet) ennen leikkausta, ennen hoitoa, hoidon jälkeen, 1 kuukausi leikkauksen jälkeen, 2 kuukautta leikkauksen jälkeen ja 3 kuukautta leikkauksen jälkeen.

Khiin neliö -testejä käytetään vertailemaan kahden ryhmän lihasvoiman palautumiseroja eri aikapisteissä.

Khiin neliö -testejä käytetään myös vertailemaan kunkin ryhmän sisäisiä lihasvoiman palautumiseroja eri aikapisteissä.

Riippumattomia otoksia käyttäviä t-testejä käytetään vertailemaan kahden ryhmän FMA-pisteeroja eri aikapisteissä.

Parillisia t-testejä käytetään vertailemaan kunkin ryhmän sisäisiä FMA-pisteeroja eri aikapisteissä.

Tutkimuksen kesto: Lokakuu 2024 – Lokakuu 2027

Tutkimustausta: Gliomat tunkeutuvat usein aivojen motorisiin alueisiin, ja niiden massaefekti sekä viereisen normaalin aivokudoksen vaurio leikkauksellisen poiston aikana johtavat usein potilaiden leikkauksen jälkeiseen motoriseen vajaatoimintaan. Lähes 60 % leikkauksen jälkeisen motorisen vajaatoiminnan omaavista potilaista ei toivu, mikä johtaa pysyviin motorisiin vaurioihin, jotka vaikuttavat vakavasti leikkauksen jälkeiseen elämänlaatuun. Lisäksi runsaat todisteet osoittavat, että gliomat, erityisesti matala-asteiset gliomat, voivat aiheuttaa kortikaalista uudelleenjärjestelyä, mahdollistaen vaurioituneiden toimintojen kompensaatiomekanismit. Siksi motorisen toiminnan kompensaation stimulointi ja kortikaalisen uudelleenjärjestelyn edistäminen ovat ratkaisevan tärkeitä potilaiden elämänlaadun ja ennusteen parantamiseksi.

Tutkijoiden alustava tutkimus on osoittanut, että leikkausennalainen solmutehokkuus käden motorisessa alueessa määrittää näiden potilaiden motorisen toiminnon toipumisajan. Motorisissa alueissa kasvavat gliomat häiritsevät ympäröivää normaalia korteksia, joka osallistuu motorisen verkoston uudelleenjärjestelyyn ylläpitääkseen normaalia motorista toimintaa. Kuitenkin leikkauksellinen poisto aiheuttaa "toissijaisen" häiriön jo uudelleenjärjestetylle motoriselle verkostolle. Solmutehokkuus viittaa solmun kykyyn siirtää tietoa motorisessa verkostossa; korkeampi solmutehokkuus osoittaa vahvempaa roolia verkostossa. Kun poistoalue on lähellä samanpuoleista käden motorista aluetta, samanpuoleisen käden motorisen alueen solmutehokkuus on jo lisääntynyt kortikaalisen uudelleenjärjestelyn vuoksi. Tästä johtuen nämä potilaat kokevat väistämättä leikkauksen jälkeistä motorista vajaatoimintaa, alhaisilla toipumisprosenteilla ja pitkillä toipumisajoilla.

Toistuvaa transkraniaalista magneettistimulaatiota (rTMS) on sovellettu laajasti neurologisten sairauksien kuntoutuksessa, ja se on koottu kotimaisiin ja kansainvälisiin kliinisiin ohjeisiin ja asiantuntijakonsensusasiakirjoihin. Kuitenkin gliomapotilaiden kliinisessä hoidossa ja kuntoutuksessa TMS:ää on käytetty pääasiassa motoristen ja kielen toiminnallisten alueiden leikkausennalaiseen kartoittamiseen, eikä ole raportteja sen soveltamisesta gliomapotilaiden leikkauksen jälkeiseen toiminnalliseen kuntoutukseen. Tämä johtuu siitä, että aivohalvauksen ja muiden sairauksien kuntoutukseen käytetyt kuntoutustavoitteet ja parametrit eivät ole täysin sovellettavissa gliomapotilaille, ja kahden kuntoutuslähestymistavan välillä puuttuu selkeästi määritellyt hoitotavoitteet.

Tutkimusryhmän alustavat tulokset viittaavat siihen, että korkeataajuinen nrTMS-säteily samanpuoleiseen käden motoriseen alueeseen voi nopeuttaa merkittävästi motorisen toiminnon toipumista. Kuitenkin tiukan kohorttikontrolloidun tutkimuksen puuttuessa nrTMS:n luotettavuus ja teho motorisessa toipumisessa jäävät määrittämättä.

Kotimainen ja kansainvälinen tutkimustilanne:

1.1 Glioman kasvu aiheuttaa kortikaalista uudelleenjärjestelyä ja muuttaa aivojen toiminnallisia verkostoja kompensaatiota varten Motorisiin alueisiin liittyvät gliomat voivat aiheuttaa vakavia motorisia vajaatoimintoja. Kuitenkin potilaat eivät usein näytä vajaatoimintoja leikkausennalta neuroplastisuuden ja kortikaalisen uudelleenjärjestelyn vuoksi. Toisin kuin akuuttiin alkava aivohalvaus, gliomat ovat eteneviä, tarjoten aikaa toiminnalliselle kompensaatiolle. Perinteiset näkemykset viittaavat siihen, että kompensaatiota tapahtuu samanaikaisesti glioman kehityksen kanssa, ensin järjestäen uudelleen kasvaimen ympäröivää kudosta ja sitten rekrytoimalla kaukaisia samanpuoleisia ja vastakkaisia alueita.

Käden motorinen alue on ratkaisevan tärkeä motoriselle säätelylle. Joissakin tällä alueella gliomia omaavissa potilaissa leikkausennalaisen vajaatoiminnan puuttuminen johtuu glioman aiheuttamasta kortikaalisesta uudelleenjärjestelystä. Leikkauksellinen poisto aiheuttaa "toissijaisen" vaurion kompensoidulle korteksille, johtaen vajaatoimintoihin. Joidenkin potilaiden myöhempi toipuminen osoittaa, että vaurioitunutta toimintaa voidaan kompensoida uudelleen.

Gliomat voivat muuttaa toiminnallisen yhteyden vahvuutta. Pitkittäistutkimukset osoittavat, että toiminnallinen toipuminen liittyy lisääntyneeseen yhteyteen, yhdistäen aivojen toiminnallisen uudelleenjärjestelyn verkostomuutoksiin. Graafiteorian analyysi paljastaa topologisten ominaisuuksien muutoksia; esimerkiksi matala-asteiset gliomat voivat lisätä lyhintä polkua ja vähentää globaalia tehokkuutta koko-aivoverkostoissa. Tutkijoiden alustava työ osoittaa, että glioman kasvu muuttaa lähellä olevia toiminnallisia verkostoja, mutta uudelleenjärjestelyn muoto vaihtelee, jopa samassa sijainnissa oleville kasvaimille, johtaen monimuotoisiin oirekuviin.

1.2 Vaurioituneet toiminnot nojaavat aivojen toiminnallisen verkoston uudelleenjärjestelyyn kompensaatiota varten Tutkimukset osoittavat, että insulaarigliomat voivat kompensoida lisäämällä vastakkaisen insulan kortikaalista paksuutta ja harmaan aineen tilavuutta. Tutkijoiden analyysi koko-aivon toiminnallisista verkostoista insulaarigliomapotilailla osoitti, että vasemmanpuoleiset insulaarigliomat kompensoivat luomalla uusia toiminnallisia yhteyksiä oikean insulan ja muiden vasemman aivopuoliskon alueiden välillä, kun taas oikeanpuoleiset insulaarigliomat kompensoivat vahvistamalla olemassa olevia yhteyksiä vasemman insulan ja oikean aivopuoliskon välillä.

Mitä tulee motorisiin verkostoihin, alustavat havainnot viittaavat siihen, että varhaisessa glioman kasvussa kasvain lyhentää lyhintä polkua terveessä motorisessa verkostossa, uhraten vakautta kompensaatiota varten. Kun glioma suurenee ja vaurioittaa samanpuoleista ensisijaista motorista aluetta enemmän, terve verkosto palauttaa vakautta, ylläpitäen motorista toimintaa terveessä aivopuoliskossa alhaisemmalla siirtotehokkuudella.

1.3 Leikkauksen jälkeinen aivojen toiminnallisen verkoston uudelleenjärjestely on avainasemassa motoriseen toipumiseen Professori Duffaun ryhmän tutkimus raportoi, että motorisen toipumisen aikana toiminnallinen yhteys vastakkaisen täydentävän motorisen alueen (SMA) ja samanpuoleisen ensisijaisen motorisen ja sensoristen alueiden välillä siirtyy heikosta vahvaan, viitaten näiden alueiden tärkeisiin rooleihin. Kuitenkin tämä tutkimus sisälsi vain kuusi SMA-gliomapotilasta ja jätti huomioimatta aivopuoliskojen erot.

Tutkijoiden alustavat kokeelliset tulokset sisälsivät 20 leikkauksen jälkeisen motorisen vajaatoiminnan omaavaa potilasta (10 nrTMS-lume, 10 nrTMS-hoito). Samanpuoleisen käden motorisen alueen solmutehokkuuden vertailu leikkausennalta, 7 päivää leikkauksen jälkeen ja toipumisaikapisteissä osoitti merkittävän laskun leikkauksen jälkeen ja merkittävän nousun toipuessa. Motorinen toipumisprosentti oli 90 % nrTMS-ryhmässä verrattuna 50 %:iin lumeryhmässä. Näin ollen alustavasti päätellään, että korkeataajuinen nrTMS-säteily samanpuoleiseen käden motoriseen alueeseen voi tehostaa motorista toimintaa, mahdollisesti lisäämällä solmutehokkuutta.

1.4 Toistuvan transkraniaalisen magneettistimulaation periaatteet ja sovellukset aivojen toiminnallisessa toipumisessa Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) käyttää muuttuvia magneettikenttiä synnyttääkseen sähkökenttiä invasiiviseen kortikaaliseen stimulaatioon. Eri taajuustilat voivat tuottaa kiihottavia (korkeataajuisia, >1 Hz) tai estäviä (matalataajuisia, ≤1 Hz) vaikutuksia. Pitkäaikainen TMS voi muuttaa kortikaalista herkkyyttä, vähentää vastakkaista estoa, lisätä samanpuoleista herkkyyttä ja edistää kortikaalista plastisuutta.

rTMS:ää käytetään laajasti kliinisessä kuntoutuksessa aivohalvauksen jälkeisiin motorisiin/kielen vajaatoimintoihin, psykiatrisiin häiriöihin ja epilepsiaan, ja siitä on saatavilla ohjeita ja asiantuntijakonsensusta. Kuitenkin gliomapotilailla nrTMS:ää on käytetty pääasiassa leikkausennalaiseen kartoittamiseen, ja leikkauksen jälkeiseen toiminnalliseen kuntoutukseen liittyviä raportteja on vähän. Jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että nrTMS voi auttaa toipumisessa glioman leikkauksen jälkeisestä akuutista iskemiasta.

Siksi tämä projekti pyrkii soveltamaan korkeataajuista nrTMS:ää samanpuoleiseen käden motoriseen alueeseen käyttäen kaksoissokkoutettua, satunnaistettua, kontrolloitua suunnittelua. Käyttäen rs-fMRI-dataa ja motorisia pisteitä kerättyinä leikkausennalta, leikkauksen jälkeen (ennen nrTMS:ää) ja toipuessa (nrTMS:n jälkeen) tutkimus määrittää hoidon tehon ja tutkii mekanismia: nopeuttaako korkeataajuinen stimulaatio samanpuoleisen käden motorisen alueen solmutehokkuuden lisäystä, helpottaen nopeaa motorista toipumista.