Ускорение моторного восстановления у пациентов с глиомой с использованием послеоперационной nrTMS

Цели исследования:

Исследовать взаимосвязь между двигательной реабилитацией и изменениями в двигательных функциональных сетях после терапии nrTMS, а также подтвердить контралатеральную область двигательной функции кисти как эффективную цель для реабилитации.

Подтвердить эффективность высокочастотной стимуляции nrTMS в реабилитации двигательных нарушений у пациентов с глиомой.

Дизайн исследования: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Подходящие пациенты с глиомой после операции, имеющие двигательную дисфункцию, будут рандомизированы в группы лечения nrTMS или плацебо. Высокочастотная стимуляция nrTMS или плацебо, направленная на контралатеральную область двигательной функции кисти, будет проводиться в течение 7 последовательных дней. Оценка по шкале Фугля-Мейера (FMA) и мышечная сила пораженной конечности будут оцениваться для определения превосходства nrTMS над плацебо-стимуляцией.

Общее количество случаев: Исследование состоит из двух частей, в каждой из которых участвует 43 пациента.

Отбор случаев:

Критерии включения:

A. Праворукость; B. Возраст: 25–65 лет; C. Отсутствие предшествующей истории неврологических заболеваний; D. Краниотомия в состоянии бодрствования с интраоперационной прямой корковой стимуляцией или картированием MEP для локализации двигательной области; E. Послеоперационная патология подтверждает впервые диагностированную глиому; F. Готовность пройти терапию nrTMS; G. Стойкая двигательная дисфункция (мышечная сила / оценка FMA не восстановилась до предоперационного уровня) на 7-й день после операции.

Критерии исключения:

A. Опухоль, пересекающая среднюю линию в контралатеральное полушарие; B. Движение головы >1 мм или вращение >1° во время получения rs-fMRI; C. Отсутствие послеоперационных двигательных или речевых нарушений; D. Уязвимые группы населения (например, беременные женщины).

Протокол лечения: Высокочастотная стимуляция nrTMS, направленная на контралатеральную область двигательной функции кисти (область большого пальца).

Оценка эффективности:

Первичный исход: Скорость восстановления мышечной силы пораженной конечности. Вторичный исход: Скорость восстановления оценки по шкале FMA.

Оценка безопасности: МРТ до и после лечения для мониторинга внутричерепных изменений.

Статистические методы:

1. Рандомизация в группы nrTMS и плацебо.
2. Сравнение исходных данных с использованием t-критериев и критериев хи-квадрат.
3. Лонгитюдный анализ мышечной силы (хи-квадрат) и оценок FMA (t-критерии) в ключевые моменты времени: предоперационно, до лечения, после лечения, через 1/2/3 месяца после операции.

Подробное описание:

Название проекта: Протокол клинического исследования: Ускорение послеоперационного восстановления двигательных функций у пациентов с двигательными нарушениями после операции по удалению глиомы с использованием навигационной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (nrTMS)

Цели исследования:

Выявить взаимосвязь между восстановлением двигательных функций и изменениями в двигательных сетях мозга после реабилитации nrTMS, а также подтвердить, что ипсилатеральная область двигательной функции кисти является эффективной мишенью для двигательной реабилитации.

Определить эффективность высокочастотной стимуляции nrTMS в восстановлении двигательных функций у пациентов с двигательными нарушениями после операции по удалению глиомы.

Дизайн исследования: Будет проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Пациенты с двигательными нарушениями после операции по удалению глиомы, соответствующие критериям включения/исключения, будут случайным образом распределены либо в группу лечения nrTMS, либо в группу плацебо-стимуляции. Ипсилатеральная область двигательной функции кисти будет мишенью для высокочастотной стимуляции nrTMS или плацебо (7 рабочих дней). Восстановление двигательных функций будет оцениваться с использованием оценок по шкале Фугля-Мейера (FMA) и измерений мышечной силы, чтобы определить, превосходит ли nrTMS плацебо-стимуляцию в послеоперационной двигательной реабилитации пациентов с глиомой.

Общее количество случаев: Проект будет состоять из двух частей, по 43 пациента в каждой части.

Отбор случаев:

Критерии включения: A. Праворукость; B. Возраст: 25–65 лет; C. Отсутствие истории лечения неврологических заболеваний до операции; D. Пациенты перенесли операцию в состоянии бодрствования с интраоперационной прямой корковой стимуляцией или интраоперационным MEP и монополярной стимуляцией для идентификации области двигательной функции; E. Послеоперационная патология подтверждена как впервые диагностированная глиома; F. Подходят для реабилитационного лечения nrTMS; G. Двигательная функция не восстановилась до предоперационного уровня через 7 дней после операции, что указывается оценками мышечной силы или оценками FMA, не вернувшимися к предоперационным уровням.

Критерии исключения: A. Опухоль, пересекающая среднюю линию на контралатеральную сторону; B. Движение головы, превышающее 1 мм, или вращение головы, превышающее 1°, во время сбора данных rs-fMRI; C. Пациенты без послеоперационных двигательных или языковых двигательных нарушений; D. Уязвимые или особые группы населения, такие как беременные женщины.

Протокол лечения: Высокочастотная стимуляция nrTMS ипсилатеральной области двигательной функции кисти (область двигательной функции большого пальца).

Оценка эффективности:

Первичные показатели эффективности: Скорость восстановления мышечной силы в пораженной конечности.

Вторичные показатели эффективности: Скорость восстановления оценок по шкале FMA.

Показатели оценки безопасности: Будет проведена краниальная МРТ до и после лечения для подтверждения внутричерепных изменений и обеспечения безопасности пациента.

Статистические методы:

Все пациенты будут случайным образом разделены на группу высокочастотной стимуляции nrTMS и группу плацебо-стимуляции.

Сравнение исходных данных: В зависимости от типа данных будут использованы t-критерии и критерии хи-квадрат для сравнения исходных клинических данных между двумя группами, включая пол, возраст, патологический тип, патологическую степень и состояние двигательной функции (мышечная сила и оценки FMA) в предоперационный период, до лечения, после лечения, через 1 месяц после операции, через 2 месяца после операции и через 3 месяца после операции.

Критерии хи-квадрат будут использованы для сравнения различий в восстановлении мышечной силы между двумя группами в разные моменты времени.

Критерии хи-квадрат также будут использованы для сравнения различий в восстановлении мышечной силы внутри каждой группы в разные моменты времени.

Независимые выборочные t-критерии будут использованы для сравнения различий в оценках FMA между двумя группами в разные моменты времени.

Парные t-критерии будут использованы для сравнения различий в оценках FMA внутри каждой группы в разные моменты времени.

Продолжительность исследования: Октябрь 2024 г. – Октябрь 2027 г.

Обоснование исследования: Глиомы часто поражают двигательные области мозга, и их объемный эффект, наряду с повреждением прилегающей нормальной ткани мозга во время хирургической резекции, часто приводит к послеоперационным двигательным нарушениям у пациентов. Почти 60% пациентов с послеоперационными двигательными нарушениями не восстанавливаются, что приводит к постоянным двигательным нарушениям, серьезно влияющим на послеоперационное качество жизни. Кроме того, многочисленные данные указывают на то, что глиомы, особенно низкой степени злокачественности, могут вызывать корковую реорганизацию, обеспечивая компенсаторные механизмы для поврежденных функций. Следовательно, стимуляция компенсации двигательной функции и способствование корковой реорганизации имеют решающее значение для улучшения качества жизни и прогноза пациента.

Предварительные исследования исследователей показали, что предоперационная эффективность узла в области двигательной функции кисти определяет время восстановления двигательной функции у этих пациентов. Глиомы, растущие в двигательных областях, нарушают окружающую нормальную кору, которая участвует в реорганизации двигательной сети для поддержания нормальной двигательной функции. Однако хирургическая резекция вызывает «вторичное» нарушение уже реорганизованной двигательной сети. Эффективность узла относится к способности узла передавать информацию внутри двигательной сети; более высокая эффективность узла указывает на более сильную роль в сети. Когда область резекции находится рядом с ипсилатеральной областью двигательной функции кисти, эффективность узла ипсилатеральной области двигательной функции кисти уже увеличилась из-за корковой реорганизации. Следовательно, эти пациенты неизбежно испытывают послеоперационные двигательные нарушения с низкими показателями восстановления и длительным временем восстановления.

Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS) широко применяется в реабилитации неврологических заболеваний и была обобщена в отечественных и международных клинических руководствах и документах экспертного консенсуса. Однако в клиническом ведении и реабилитации пациентов с глиомой TMS использовалась только для предоперационного картирования двигательных и языковых функциональных областей, и нет сообщений о ее применении для послеоперационной функциональной реабилитации пациентов с глиомой. Это связано с тем, что цели реабилитации и параметры, используемые для инсульта и других заболеваний, не полностью применимы к пациентам с глиомой, и отсутствуют четко определенные цели лечения между двумя подходами к реабилитации.

Предварительные результаты исследовательской группы предполагают, что высокочастотная стимуляция nrTMS ипсилатеральной области двигательной функции кисти может значительно ускорить восстановление двигательной функции. Однако из-за отсутствия строгого когортного контролируемого исследования надежность и эффективность nrTMS для восстановления двигательных функций остаются неопределенными.

Состояние исследований в России и за рубежом:

1.1 Рост глиомы вызывает корковую реорганизацию и изменяет функциональные сети мозга для компенсации. Глиомы, затрагивающие двигательные области, могут вызывать серьезные двигательные нарушения. Однако пациенты часто не проявляют нарушений до операции из-за нейропластичности и корковой реорганизации. В отличие от острых инсультов, глиомы прогрессируют, предоставляя время для функциональной компенсации. Традиционные взгляды предполагают, что компенсация происходит одновременно с развитием глиомы, сначала реорганизуя перитуморальную ткань, а затем привлекая удаленные ипсилатеральные и контралатеральные области.

Область двигательной функции кисти имеет решающее значение для регуляции движений. Отсутствие предоперационных нарушений у некоторых пациентов с глиомами в этой области обусловлено глиом-индуцированной корковой реорганизацией. Хирургическая резекция вызывает «вторичное» повреждение компенсированной коры, приводя к нарушениям. Последующее восстановление у некоторых пациентов указывает на то, что поврежденная функция может быть снова компенсирована.

Глиомы могут изменять силу функциональной связности. Лонгитюдные исследования показывают, что функциональное восстановление сопровождается увеличением связности, связывая реорганизацию мозговых функций с изменениями в сети. Анализ теории графов выявляет изменения топологических свойств; например, глиомы низкой степени злокачественности могут увеличить длину кратчайшего пути и уменьшить глобальную эффективность в сетях всего мозга. Предварительная работа исследователей указывает на то, что рост глиомы изменяет близлежащие функциональные сети, но форма реорганизации варьируется, даже для опухолей в одном и том же месте, что приводит к различным проявлениям симптомов.

1.2 Поврежденные функции зависят от реорганизации функциональной сети мозга для компенсации. Исследования показывают, что инсулярные глиомы могут компенсироваться за счет увеличения толщины коры и объема серого вещества контралатеральной островковой доли. Анализ функциональных сетей всего мозга у пациентов с инсулярной глиомой, проведенный исследователями, показал, что левосторонние инсулярные глиомы компенсируются путем установления новых функциональных связей между правой островковой долей и другими регионами левого полушария, в то время как правосторонние инсулярные глиомы компенсируются путем усиления существующих связей между левой островковой долей и правым полушарием.

Что касается двигательных сетей, предварительные данные предполагают, что на ранних стадиях роста глиомы опухоль укорачивает кратчайший путь в здоровой двигательной сети, жертвуя стабильностью ради компенсации. По мере увеличения глиомы и большего повреждения ипсилатеральной первичной двигательной области здоровая сеть восстанавливает стабильность, поддерживая двигательную функцию в здоровом полушарии при более низкой эффективности передачи.

1.3 Послеоперационная реорганизация функциональной сети мозга является ключом к восстановлению двигательных функций. Исследование команды профессора Дюффо сообщило, что во время восстановления двигательных функций функциональная связность между контралатеральной дополнительной двигательной областью (SMA) и ипсилатеральными первичными двигательными и сенсорными областями переходит от слабой к сильной, предполагая важные роли этих областей. Однако это исследование включало только шесть пациентов с глиомами SMA и игнорировало межполушарные различия.

Предварительные экспериментальные результаты исследователей включали 20 пациентов с послеоперационными двигательными нарушениями (10 nrTMS-плацебо, 10 лечение nrTMS). Сравнение эффективности узла в ипсилатеральной области двигательной функции кисти в предоперационный период, через 7 дней после операции и в моменты восстановления показало значительное снижение после операции и значительное увеличение при восстановлении. Скорость восстановления двигательных функций составила 90% в группе nrTMS по сравнению с 50% в группе плацебо. Таким образом, предварительно делается вывод, что высокочастотная стимуляция nrTMS ипсилатеральной области двигательной функции кисти может эффективно улучшить двигательную функцию, возможно, за счет увеличения эффективности узла.

1.4 Принципы и применение повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции в восстановлении функций мозга. Транскраниальная магнитная стимуляция (TMS) использует изменяющиеся магнитные поля для генерации электрических полей для неинвазивной корковой стимуляции. Различные частотные режимы могут производить возбуждающий (высокочастотный, >1 Гц) или тормозящий (низкочастотный, ≤1 Гц) эффекты. Длительная TMS может изменять корковую возбудимость, уменьшать контралатеральное торможение, усиливать ипсилатеральную возбудимость и способствовать корковой пластичности.

rTMS широко используется в клинической реабилитации при двигательных/языковых нарушениях после инсульта, психических расстройствах и эпилепсии, с доступными руководствами и документами экспертного консенсуса. Однако у пациентов с глиомой nrTMS в основном использовалась для предоперационного картирования, с небольшим количеством сообщений о послеоперационной функциональной реабилитации. Некоторые исследования предполагают, что nrTMS может способствовать восстановлению после острой ишемии после операции по удалению глиомы.

Следовательно, данный проект направлен на применение высокочастотной nrTMS к ипсилатеральной области двигательной функции кисти с использованием двойного слепого рандомизированного контролируемого дизайна. Используя данные rs-fMRI и двигательные оценки, собранные предоперационно, после операции (до nrTMS) и при восстановлении (после nrTMS), исследование определит эффективность лечения и исследует механизм: ускоряет ли высокочастотная стимуляция увеличение эффективности узла ипсилатеральной области двигательной функции кисти, способствуя быстрому восстановлению двигательных функций.