「認知症前段階の予測」

これは、観察的で初めてのヒト（FIH）コホート研究であり、ApoE4陽性の成人を2年間追跡し、マルチモーダルな「進行とリスク」（P&R）モデルが、アルツハイマー病による非常に早期のバイオマーカー確認済み軽度認知障害（MCI）を発症する人をどれだけよく予測できるかを調べます。 この研究は、遺伝的リスク、血液バイオマーカー、デジタルテスト、ウェアラブルデータを組み合わせて、現在認知機能が正常または非常に軽度にしか影響を受けていない人々のリスクを段階的に評価します。

背景と動機 アルツハイマー病は通常、何年にもわたってゆっくりと進行し、長い「前臨床」期から始まります。この期間では、人々は認知機能は正常ですが、脳内で病気に関連する変化が静かに蓄積されます。 この期間中、症状がMCIや認知症のレベルに達する前に、微妙な認知的変化が起こる可能性があります。 リン酸化タウ217（pTau217）の血液および脊髄液マーカーは、基礎となるアルツハイマー病病理の非常に正確な指標であり、MCIから認知症への進行の予測因子として浮上しており、以前の研究ではパフォーマンス（AUC値）が0.8〜0.9の範囲にあります。 臨床的認知症評価尺度、特にSum of Boxes（CDR-SB）は、正常な認知から非常に軽度の障害およびMCIまでの人々を段階的に評価するための十分に検証された方法であり、わずかな変化でさえ意味のある臨床的移行を反映します。

しかし、CDRのようなツールは通常、情報提供者を必要とし、認知機能が正常に見える人々の一次医療では日常的に使用されていません。 同時に、大規模な遺伝学研究は、晩発性アルツハイマー病が高度に多遺伝子的であることを示しています：多くの一般的な遺伝的変異が、APOE ε4アレルとともに、個人の遺伝的リスクを形成します。 多遺伝子リスクスコア（PRS）は、ゲノムワイド関連研究におけるアルツハイマー病との関連性によって重み付けされた、何千もの遺伝的変異にわたる情報を組み合わせることで、この遺伝的リスクを要約します。 これらのスコアは、特にAPOE状態とともに考慮された場合、アルツハイマー病を発症する確率がはるかに高く、発症が早期である人々を特定するのに役立ち、しばしば0.70〜0.80の範囲のAUCでケースとコントロールを区別します。

最近の研究は、PRSを、神経変性、血管、代謝経路にわたる遺伝的信号を組み込んだ統合スコアに拡張しており、非線形効果を捉えるために深層学習法を使用することもあります。 並行して、大規模な血漿プロテオミクス研究およびマルチオミクス分析（DNAメチル化を含む）は、アルツハイマー病病理および進行と相関するタンパク質および分子シグネチャーを特定しています。 これらの進歩を合わせると、PRSと血液ベースのプロテオミクスおよびその他の「オミクス」データに、臨床的およびデジタル評価を加えることで、まだ機能的に正常な人々における近い将来のリスクおよび病気の段階の豊富な全体像を提供できる可能性が示唆されます。

本研究は、既に全ゲノムシーケンシング、pTau217を含む血漿プロテオミクス、画像化、および縦断的認知および臨床データを持つ既存コホートを使用した「インシリコ」（コンピュータベース）モデリング作業に基づいています。 これらの分析は、認知機能正常または非常に軽度の障害状態からpTau217陽性MCIへの転換の短期ハザードを推定する候補P&Rモデルを開発および較正するために使用されています。 現在のプロトコルは、新しい臨床コホートにおける事前指定された1つのP&Rモデルの前向きテストです。

全体的な目標と主な質問 この研究の包括的な目的は、実世界のApoE4陽性高齢者グループで固定されたプロテオゲノミクスP&Rモデルを検証し、そのようなモデルが既存のゲノムデータ、血液検査、および拡張可能なデジタルモニタリングの組み合わせを使用して実用的に実施できるかどうかを評価することです。

広い視聴者向けに、この研究が問う主な質問は：

研究開始時に認知機能正常または非常に軽度にしか障害されていない55歳以上のApoE4陽性成人において、事前指定されたP&Rモデルは、24ヶ月以内に早期のpTau217陽性MCIステージIに転換する人々と、その期間中に転換しない人々をどれだけよく区別するか？

このようなマルチモーダル評価—既存の遺伝的データ、繰り返しの血液検査、デジタル認知および音声測定、および継続的なウェアラブルモニタリングを組み合わせたもの—をこの集団で2年間実施することは、どれだけ実用的で受け入れられるか？

アルツハイマー病による早期MCIを予測する際に、完全なP&Rモデルのパフォーマンスは、APOEとPRSのみに基づくモデルや標準的な臨床的および認知的測定などのより単純なアプローチと比較してどうか？

デジタルおよびウェアラブル測定（Oura Ringから得られる睡眠および活動指標、短い音声特徴、アプリベースの認知課題など）は、遺伝的、血液ベース、および従来の臨床的測定のみで達成できるものを超えて、予測を有意に改善するか？

異なるサンプリング戦略（例えば、静脈採血 vs 指先採血、より多くの対面訪問 vs より多くの遠隔モニタリング）の実用的なコストとロジスティクスはどうか、そしてこれらは正しく特定された真の転換イベントの数とどのように関連するか？

二次的および探索的目標には、この濃縮された高リスク集団における、認知機能正常状態からMCIへの短期（2〜5年）およびモデル化された長期（最大10年）転換確率の推定、およびOura Ringベースのエクスポソームリスクスコアがプロテオゲノミクスリスクスコアおよび認知機能的測定とどのように関連するかの検討が含まれます。

平易な言葉での研究デザイン これは縦断的観察コホート研究です：研究者は、実験的な薬物やデバイスを与えずに、時間の経過とともに参加者を観察および測定します。 コホートには、最初に最大約90人のApoE4陽性成人が含まれ、研究が成熟するにつれて約100人の参加者に拡大する計画です；参加者は少なくとも55歳で、ベースライン時点で認知機能正常または非常に軽度にしか障害されていません。

研究の追跡調査は、ベースライン訪問から24ヶ月間続きます。 各参加者は、ベースライン（0ヶ月目）および6、12、18、24ヶ月目に対面クリニック訪問に参加し、各フォローアップの周りに約2ヶ月の許容ウィンドウがあります。 訪問の間、参加者は、Oura Ringやスマートフォンアプリなどのデジタルツールを通じて、睡眠、身体活動、心拍数指標、移動性および位置、短いデジタル認知または音声課題を追跡するために、継続的または頻繁にモニタリングされます。 約10人の参加者のサブセットは、特に集中的なウェアラブルモニタリングを受けます。

実験的治療は行われません。 代わりに、焦点は、P&Rモデルを適用およびテストするために、十分に特徴付けられた高リスクグループから詳細なデータ—遺伝的、血液ベース、認知的、およびデジタル—を収集することにあります。 参加者が陽性のアルツハイマー病バイオマーカーを持つMCIの基準を満たす場合（例えば、pTau217が上昇した場合）、神経科医に紹介され、「MCI陽性」と見なされると研究から退院する可能性があります。

誰が参加できるか？ 対象集団は、少なくとも1つのApoE4変異体を保有していることを既に知っており、以前の検査から既存のゲノムデータを持つ成人で構成されています。 これらの人々は、以前の臨床ケア、以前の研究、または商業的な直接消費者向け遺伝子サービスから来る可能性がありますが、研究に自分のデータを共有する意思がなければなりません。

主な包含基準：

登録時に55歳以上。

以前の検査（例えば、臨床的ApoE検査、遺伝子パネル、または研究遺伝子型解析）によって文書化された少なくとも1つのApoE4アレル。

全ゲノムシーケンシング（WGS）、またはWGSが利用できない場合は、アルツハイマー病リスク遺伝子座をカバーする高密度遺伝子型解析アレイ、およびPRS計算のために生データファイル（例：VCF、FASTQ）を提供する意思。

デジタル認知テストおよび標準化された尺度（グローバルCDR 0または0.5、認知症の診断なし）によって判断される、ベースライン時点での認知機能正常または非常に軽度の障害。

認知機能正常（CN）および主観的認知低下（SCD）の参加者については、PRS、バイオマーカー、および認知データを組み合わせたP&Rモデル段階付け基準が適用され、リスクレベルが割り当てられます。

インフォームドコンセントを提供し、研究手順に従う能力。

継続的または頻繁なモニタリングのために、デジタルデバイス（スマートフォン、ウェアラブルセンサー、Oura Ringなどの睡眠デバイスなど）を使用する意思。

潜在的な参加者への重要な注意点：

研究の一部としてApoE遺伝子型解析または全ゲノムシーケンシングは行われません；これらは登録前に既に行われている必要があります。

文書化されたApoE4保有者状態がない人、またはPRS計算に適した利用可能なゲノムデータがない人は、適格ではありません。

除外基準には以下が含まれます：

ベースライン時点での認知症（いかなる原因によるものも）の診断。

認知評価を妨げる可能性のある主要な神経学的状態、例えばパーキンソン病、持続的障害を伴う脳卒中、または頻繁な発作。

参加またはデータの解釈を妨げる主要な精神疾患（例えば、制御されていない大うつ病性障害や統合失調症）。

約3年未満に寿命を制限する可能性のある重篤な制御されていない医学的疾患（不安定な心臓、肝臓、または腎臓疾患など）。

バイオマーカーの軌跡を変化させる可能性がある場合、過去6ヶ月以内の研究用薬物または疾患修飾アルツハイマー病療法の使用。

オプション手順（EEG、MRI、またはPETスキャンなど）に対する禁忌（例えば、特定の埋め込みデバイスや重度の閉所恐怖症）。

必要なデジタルモニタリングツールを使用できない、または使用する意思がないこと、例えばスマートフォンアクセスの欠如や使用を妨げる重度の感覚障害。

研究に必要な既存のApoE/ゲノムデータまたは電子医療記録（EMR）情報の共有を拒否すること。

スクリーニング時に既に上昇したpTau217を伴うMCIの基準を満たす参加者（つまり、アルツハイマー病によるバイオマーカー陽性MCI）は、研究を継続せず、代わりに神経科医に紹介されます。

最初の計画は、既にOura Ringを使用している約10人の参加者の小さな「前衛」グループから始め、時間の経過とともに合計約100人の参加者に徐々に拡大し、認知機能正常なApoE4保有者の中で、低、平均、高PRSカテゴリーにわたってほぼ均等な代表性を持たせることです。

P&RモデルとPRSとは何か？ この研究で使用される多遺伝子リスクスコア（PRS）は、大規模で十分に検証されたアルツハイマー病GWASおよびメタアナリシスからの効果サイズを使用して、ゲノムワイドデータから導出されます。 二重カウントを避けるために、APOE領域はPRSから除外され、APOE遺伝子型（ApoE4アレルの数など）は独自の予測因子として別々にモデル化されます。

簡略化して言えば、PRSは以下のように計算されます：

以前のGWASでアルツハイマー病リスクと関連付けられた一連の一般的な遺伝的変異（一塩基多型、またはSNP）を選択する。

各変異について、個人が保有するリスクアレルの数（0、1、または2）を、発見研究からの対応する効果サイズ（対数オッズ比）で乗算する。

選択されたすべてのSNPにわたるこれらの重み付けされた寄与を合計して、個人ごとに単一のスコアを得る。

遺伝的データに対して標準的な品質管理および祖先チェックが実行され、連鎖不平衡プルーニングやp値閾値などの方法が、予測パフォーマンスとスコアの複雑さのバランスを取るのに役立ちます。 計算されると、PRSは祖先一致参照グループ内で標準化（zスコアに変換）され、分位数（例えば、最低約25％、次の25％、次の25％、最高約25％）に分割されます。 これらのカテゴリーは、募集（遺伝的リスクの範囲を確保するため）および転換リスクのサブグループ分析の両方に使用されます。

より広範なP&Rモデルは、PRSおよびAPOEの上に追加の層を追加し、潜在的に以下を含みます：

血漿プロテオミクス特徴、pTau217およびpTau181、Aβ42/40比、GFAP、神経フィラメントライト（NfL）などの他のアルツハイマー病関連マーカーを含む。

プロテオミクス変化および認知的または脳関連表現型に関連するDNAメチル化特徴。

認知および機能の臨床的および神経心理学的測定。

EMRから導出された生活習慣および医学的リスク因子（認知症リスクスコアを形成）。

Ouraおよびスマートフォンアプリからのデジタルおよびウェアラブル指標（睡眠パターン、活動、心拍数、音声特徴など）。

既存のコホートデータを使用して、研究者は、MCIまたはpTau217陽性MCIへの転換を予測するさまざまな時間対イベントモデル（Cox比例ハザードモデルなど）をテストし、統計的パフォーマンス（識別および較正など）、コスト、および実用性に基づいて比較します。 1つの「最良の」P&Rモデルが選択され、このFIHコホートのデータを分析する前に「ロック」されます。 研究の各参加者について、固定モデルはベースラインリスク推定値を生成し、リスクレベルを割り当てます；それらの予測は、実際の結果とどれだけよく一致するかを確認するために前向きに追跡されます。

参加者は実際に何をするか？ 参加者にとって、研究体験には、クリニック訪問、採血、デジタル評価、およびウェアラブルデバイスの継続的または頻繁な使用の組み合わせが含まれます。

主な活動：

スクリーニングおよび同意（ベースラインと重複する可能性あり）

適格性の確認、以前のApoE4遺伝子型およびWGSまたは適切な遺伝子型解析データの利用可能性の確認を含む。

インフォームドコンセントおよびデータ共有許可の署名、以前の研究所、研究バイオバンク、または直接消費者向け企業からのゲノムデータを取得する許可を含む。

過去および将来のOura Ringデータへのアクセス許可（オプション）。

医学的、神経学的、および精神科的病歴、薬剤レビュー、身体的および神経学的検査、およびバイタルサイン（一部はウェアラブルから導出可能）。

利用可能な場合、以前の認知テスト、画像化、およびバイオマーカー結果のレビュー。

ベースライン訪問（0ヶ月目）

ベースラインクリニック訪問では、参加者は以下を受けます：

標準的な認知および機能評価、CDR（グローバルおよびSum of Boxes）および記憶、実行機能、言語をカバーする神経心理学的バッテリーを含む。

正常な認知と早期MCIの間の微妙な変化に敏感になるように設計されたデジタル認知バッテリー（例：Punto Healthから）。

以下のための採血（静脈穿刺または指先採血）：

血漿pTau217および他のアルツハイマー病バイオマーカー（pTau181、Aβ42/40、GFAP、NfL）。

検証された実験室アッセイを使用したプロテオミクスおよびメチロームプロファイリング。

必要に応じた、全血球計算および代謝パネルなどの臨床検査。

オプションの臨床的に適応された腰椎穿刺（研究には必要ない）—個人の臨床医が診断を明確にするために推奨する場合；残りの脳脊髄液は、別のバイオバンキング同意の下で探索的分析のために共有できます。

オプションのEEG（安静時および課題ベースのパラダイム）および網膜ハイパースペクトル画像化（臨床設定で利用可能な場合）。

オプションの画像化（MRIまたはアミロイドPET）—治療臨床医が標準ケアの一部として依頼する場合；参加者が同意すれば、研究はこれらの画像結果を使用できます。

デジタルモニタリングの開始：参加者は、嗅覚テスト、位置/移動性、活動、音声パターン、睡眠を追跡するOura Ringおよびスマートフォンアプリの使用について訓練されます。

すべてのベースライン情報（PRS、バイオマーカー、認知データを含む）に基づいて、P&Rモデルが適用され、各参加者がリスク段階（認知機能正常、主観的認知低下、またはMCIステージIなど）およびそれらの段階内のリスクレベルに割り当てられます。 ベースライン時に既にpTau217陽性MCIの基準を満たす参加者は、神経科医に紹介され、通常、CN中心の主要コホートには残りません。

フォローアップ訪問（6、12、18、および24ヶ月目）

各予定されたフォローアップ訪問では、参加者は：

間隔病歴を提供し、新しい症状、イベント、または薬剤変更を含む。

MCI基準または進行と一致する変化を検出するために、CDRおよび選択された神経心理学的テストを繰り返す。

デジタル認知評価を繰り返す。

pTau217および他のバイオマーカーのために再び採血（指先または静脈）する；予算が許す限り、追加のプロテオミクスまたはメチロームパネルが実施される。

デジタルモニタリングへの遵守状況をレビューし、デバイスの問題を解決する。

場合によっては、選択された時間点（例えば、ベースラインおよび24ヶ月目）または参加者のサブセットで、EEGおよび網膜画像化を繰り返す。

MRIまたはPETは、臨床的に適応されるか標準ケアとして利用可能な場合のみ受け、必須の研究手順としては受けません。

各訪問で、P&Rリスクスコアおよび段階付けカテゴリーは、新しいバイオマーカーおよび認知データを反映するために更新されます。

継続的デジタルモニタリングおよび「トリガーされた」訪問

クリニック訪問の間、参加者はOura Ringを装着し、睡眠、活動、心拍数、位置/移動性、および短いアプリベースの認知または音声課題のパフォーマンスに関する情報を収集するスマートフォンアプリを使用します。 これらのシステム、または参加者自身が、潜在的な認知的または機能的低下（例えば、睡眠パターンの変化、活動の減少、変化した音声指標、またはデジタル課題での低下）をフラグ立てした場合、研究チームは「トリガーされた」訪問または遠隔評価をスケジュールできます。

トリガーされた評価には、焦点を当てた認知テスト、pTau217および他の血液バイオマーカーの繰り返しが含まれ、陽性バイオマーカーを伴うMCIの基準が満たされた場合、神経科医への紹介につながる可能性があります。 バイオマーカー陽性MCIに転換した参加者は、臨床ケアに紹介され、プロトコルに従ってさらなる集中的な研究追跡調査を停止する可能性があります。

合計で、各参加者は通常、2年間に少なくとも5回の対面クリニック訪問および5回の計画されたバイオスペシメン収集、さらにトリガーされた評価によって促された追加訪問があります。

結果および分析方法

主要な結果は、24ヶ月以内の認知機能正常状態からpTau217陽性MCIステージIへの転換です。 これは以下によって定義されます：

アルツハイマー病によるMCIの合意基準を満たすこと、標準化されたテストでの客観的認知低下および「疑わしい障害」または非常に軽度の範囲のCDR-SBを伴う約0.5のCDRグローバルスコアを含む；および

臨床的に検証されたアッセイを使用して、アルツハイマー病病理に対して検証された閾値を超える血漿pTau217を持つこと。

研究外の臨床的に適応された腰椎穿刺から利用可能な場合、脳脊髄液pTau217は探索的構成要素として検討される可能性がありますが、必須ではありません。 サブセット分析は、P&Rモデルに従って特に高いベースラインリスクを持つ参加者に焦点を当て、そのグループ内での転換までの時間を検討します。

主要な二次的結果には以下が含まれます：

pTau217状態に関係なく、認知機能正常からMCIステージIへの転換までの時間、およびpTau217陰性からpTau217陽性へのバイオマーカー転換までの時間。

観察された2年間のデータから外挿し、外部コホートデータによって情報提供された、認知機能正常からMCIステージIへの推定10年転換率。

P&Rリスクスコア、PRSカテゴリー、およびバイオマーカー軌跡に関連する晩発性アルツハイマー病のハザード比。

異なるサンプリングおよびモニタリング戦略（例：指先採血 vs 静脈採血、より多くの vs より少ない対面訪問、異なる強度のデジタルモニタリング）に対する参加者ごとのコストおよび検出された転換イベントごとのコスト。

より伝統的なリスク因子およびバイオマーカーを超えたデジタルモニタリング特徴（嗅覚、位置、活動、音声、EEG、睡眠）の増分的予測値、AUC/ROCおよび純再分類改善などの尺度を使用して評価。

統計分析は、控えめなサンプルサイズおよび研究のFIH性質を考慮して、主に探索的および仮説生成的なものです。 チームは、信頼区間を伴うP&Rモデルパフォーマンス（AUC/ROCなど）を推定し、DeLongの検定などの検定を使用して代替モデルを比較し、生存モデルおよびロジスティック回帰を使用して時間対イベントおよび二値結果を研究します。 欠損データは適切な方法（多重代入または混合効果モデルなど）で処理され、感度分析は、欠損に関する異なる仮定に対して結果がどれだけ堅牢であるかを確認します。

データ処理、プライバシー、および安全性 すべての研究データは、REDCapまたは同等のプラットフォームなどの安全で規制準拠の電子データキャプチャシステムで捕捉されます。 各参加者には一意の研究IDが割り当てられ、個人を直接識別する情報は研究データから別々に保存され、安全なキーファイルを通じてリンクされます。 デジタルデバイスデータは暗号化されたチャネルを介して送信され、役割ベースのアクセス制御を伴う安全なサーバーに保存されます；許可された研究スタッフのみが識別可能なデータにアクセスでき、ほとんどの分析はコード化されたデータセットを使用します。

機密性を保護するために、すべてのスタッフはヒト被験者保護およびHIPAA要件に関する訓練を受けます。 レポートおよび出版物は、集計または非識別化された情報のみを共有します；協力者またはスポンサーとのデータ共有は、再識別を禁止し適切な保護措置を要求する正式なデータ使用契約の下で、非識別化または限定データセットを使用します。 HIPAA許可は同意プロセスに組み込まれるか、適切な場合に免除が取得されます。 現在のプロトコルを超えた保存されたバイオスペシメンまたはデータの将来の使用には、明示的な参加者同意または適切なIRBおよびHIPAA決定のいずれかが必要です。

参加者への潜在的なリスクには以下が含まれます：

採血からの身体的リスク（短い不快感、あざ、まれに感染または失神）および臨床的に実施される場合の腰椎穿刺からのリスク（頭痛、背中の痛み、非常にまれな出血または感染）。

EEGおよび網膜画像化からの最小限のリスク（軽度の不快感または疲労）。

臨床的に適応される場合のアミロイドPETスキャンからの放射線被曝、および画像結果に関する可能性のある不安。

位置、活動、および音声関連特徴のデジタルモニタリングからのプライバシーリスク、保護措置があってもデータ侵害の可能性（ただし低い）を含む。

心理的リスク、遺伝的リスク、バイオマーカー状態、または早期の認知的変化について知ることに関連する不安または苦痛など。

リスク軽減戦略には、サンプル収集のために訓練された人員および標準手順の使用、臨床的に必要なものに画像化を制限する、堅牢なサイバーセキュリティ対策の実施、遺伝的およびバイオマーカー情報に関するカウンセリングおよび紹介の提供が含まれます。 参加者は、特定のオプション構成要素（例：脳脊髄液共有または特定のデジタル特徴）からオプトアウトし、可能な限り他の研究部分を継続できます。 研究は観察的で最小から中程度のリスクであるため、正式な外部データ安全監視委員会は最初は計画されていませんが、IRBまたはスポンサーから要求された場合に追加される可能性があります；主任研究者は継続的な安全性モニタリングを監督し、機関ポリシーに従ってIRBに重篤な有害事象を報告します。

インフォームドコンセントおよび結果の共有 研究固有の手順の前に、適格なスタッフが非公開の設定でインフォームドコンセントを取得します。 同意の議論は、研究の目的、参加が何を含むか、潜在的なリスクと利益、代替案（参加しないことを含む）、機密性がどのように保護されるか、データがどのように共有されるか、および参加の自発的性質（臨床ケアに影響を与えずに撤回する権利を含む）をカバーします。 同意プロセスはまた、遺伝的およびバイオマーカー結果がどのように扱われるか、およびどの条件下で個々の結果が返される可能性があるかを説明します。

デジタルモニタリングについては、同意資料は、どの種類のデータが収集されるか（例：GPSベースの位置、加速度測定、および音声特徴だが実際の話された内容ではない）、それらのデータがどのように使用されるか、および参加者が望む場合に特定のデジタル構成要素を一時停止または中止できる方法を明確に説明します。 研究は、子供、囚人、または妊娠中の個人を登録しません；これらのグループは明示的に除外されます。 微妙な認知的変化を持つ高齢者の場合、研究は懸念がある場合に意思決定能力を正式に評価し、機関ポリシーで許可されIRBによって承認された場合に法的に認可された代表者を関与させる可能性があります。

研究の終了時、結果は、非識別化または集計データを使用して、科学出版物および会議発表を通じて普及されます。 参加者は、アルツハイマー病の早期検出およびリスク段階付けについて研究が学んだことを理解できるように、全体的な結果の平易な言葉の要約を希望すれば提供されます。