Прогнозирование преддеменции

Это обсервационное когортное исследование «первых в истории» (FIH), которое отслеживает взрослых с положительным статусом ApoE4 в течение двух лет, чтобы оценить, насколько хорошо многомодальная модель «Прогрессирования и Риска» (P&R) может предсказать, у кого разовьется очень раннее, подтвержденное биомаркерами умеренное когнитивное нарушение (MCI) вследствие болезни Альцгеймера. Исследование объединяет генетический риск, биомаркеры крови, цифровое тестирование и данные носимых устройств для определения стадии риска у людей, которые в настоящее время когнитивно нормальны или имеют лишь очень легкие нарушения.

Предпосылки и мотивация Болезнь Альцгеймера обычно развивается медленно в течение многих лет, начинаясь с длительной «доклинической» фазы, в течение которой люди когнитивно нормальны, но в мозге незаметно накапливаются изменения, связанные с болезнью. В этот период могут происходить тонкие когнитивные сдвиги до того, как симптомы достигнут уровня MCI или деменции. Маркеры фосфорилированного тау-белка 217 (pTau217) в крови и спинномозговой жидкости стали высокоточными индикаторами скрытой патологии Альцгеймера и предикторами прогрессирования от MCI к деменции, с показателями эффективности (значения AUC) в диапазоне 0,8–0,9 в предыдущих работах. Шкала клинической оценки деменции, особенно сумма баллов (CDR-SB), является хорошо валидированным способом определения стадии у людей от нормального познания через очень легкие нарушения до MCI, где даже небольшие изменения отражают значимые клинические переходы.

Однако такие инструменты, как CDR, обычно требуют информанта и не используются рутинно в первичной помощи для людей, которые кажутся когнитивно нормальными. В то же время крупные генетические исследования показали, что болезнь Альцгеймера с поздним началом является высоко полигенной: многие общие генетические варианты, наряду с аллелем APOE ε4, вместе формируют унаследованный риск индивида. Полигенные шкалы риска (PRS) суммируют этот унаследованный риск, объединяя информацию по тысячам генетических вариантов, взвешенных по их ассоциации с болезнью Альцгеймера в исследованиях полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Эти шкалы, особенно при рассмотрении вместе со статусом APOE, могут помочь выявить людей с гораздо более высокими шансами развития болезни Альцгеймера и более ранним началом, и они различают случаи и контрольные группы с AUC часто в диапазоне 0,70–0,80.

Недавние работы расширили PRS до интегративных шкал, которые включают генетические сигналы по нейродегенеративным, сосудистым и метаболическим путям, иногда используя методы глубокого обучения для учета нелинейных эффектов. Параллельно крупные плазменные протеомные исследования и мульти-омные анализы (включая метилирование ДНК) выявили белковые и молекулярные сигнатуры, которые коррелируют с патологией Альцгеймера и прогрессированием. Вместе эти достижения предполагают, что комбинирование PRS с протеомными данными на основе крови и другими «омиксными» данными, плюс клинические и цифровые оценки, может предоставить богатую картину ближайшего риска и стадии заболевания у людей, которые все еще функционально нормальны.

Настоящее исследование основывается на «in silico» (компьютерном) моделировании с использованием существующих когорт, у которых уже есть полногеномное секвенирование, плазменная протеомика, включая pTau217, визуализация, и лонгитюдные когнитивные и клинические данные. Эти анализы используются для разработки и калибровки кандидатных моделей P&R, которые оценивают краткосрочный риск конверсии из состояния когнитивной нормы или очень легких нарушений в pTau217-положительное MCI. Текущий протокол представляет собой проспективное тестирование одной предопределенной модели P&R в новой клинической когорте.

Общие цели и основные вопросы Всеобъемлющая цель этого исследования — валидировать фиксированную протеогеномную модель P&R в реальной группе пожилых взрослых с положительным статусом ApoE4 и оценить, может ли такая модель быть реализована на практике с использованием комбинации существующих геномных данных, анализов крови и масштабируемого цифрового мониторинга.

Для широкой аудитории основные вопросы, которые задает исследование:

Среди взрослых с положительным статусом ApoE4 в возрасте 55 лет и старше, которые когнитивно нормальны или имеют лишь очень легкие нарушения на старте исследования, насколько хорошо предопределенная модель P&R различает тех, кто конвертирует в раннее, pTau217-положительное MCI Стадии I в течение 24 месяцев, от тех, кто не конвертирует за это время?

Насколько практично и приемлемо проводить такого рода многомодальную оценку — комбинируя существующие генетические данные, повторные анализы крови, цифровые когнитивные и речевые измерения, и непрерывный мониторинг с помощью носимых устройств — в течение двух лет в этой популяции?

Как производительность полной модели P&R сравнивается с более простыми подходами, такими как модели, основанные только на APOE плюс PRS или стандартных клинических и когнитивных измерениях, при прогнозировании раннего MCI вследствие болезни Альцгеймера?

Значительно ли улучшают предсказание цифровые и носимые измерения (такие как метрики сна и активности, полученные с Oura Ring, краткие речевые характеристики и когнитивные задачи в приложении) сверх того, что можно достичь с помощью только генетических, основанных на крови и традиционных клинических измерений?

Каковы практические затраты и логистика различных стратегий отбора проб (например, венозная кровь против укола пальца, больше личных визитов против большего удаленного мониторинга), и как они соотносятся с количеством правильно выявленных истинных событий конверсии?

Вторичные и исследовательские цели включают оценку краткосрочных (2–5 лет) и смоделированных долгосрочных (до 10 лет) вероятностей конверсии из состояния когнитивной нормы в MCI в этой обогащенной, более высокой риском популяции, и изучение того, как оценка риска экспозома на основе Oura Ring соотносится с протеогеномными шкалами риска и когнитивно-функциональными измерениями.

Дизайн исследования простым языком Это лонгитюдное обсервационное когортное исследование: исследователи наблюдают и измеряют участников с течением времени, не давая никаких экспериментальных препаратов или устройств. Когорта изначально будет включать до примерно 90 взрослых с положительным статусом ApoE4, с планами расширения до 100 участников по мере развития исследования; участникам не менее 55 лет, и они либо когнитивно нормальны, либо имеют лишь очень легкие нарушения на исходном уровне.

Период наблюдения в исследовании длится 24 месяца с момента базового визита. Каждый участник посещает личные клинические визиты на исходном уровне (месяц 0) и в месяцы 6, 12, 18 и 24, с допустимым окном около двух месяцев вокруг каждого контрольного визита. Между визитами участники непрерывно или часто мониторятся через цифровые инструменты, включая Oura Ring и смартфонное приложение, для отслеживания сна, физической активности, метрик сердечного ритма, мобильности и местоположения, и коротких цифровых когнитивных или речевых задач. Подгруппа из примерно десяти участников будет иметь особенно интенсивный мониторинг с помощью носимых устройств.

Экспериментальное лечение не проводится. Вместо этого фокус делается на сборе детальных данных — генетических, основанных на крови, когнитивных и цифровых — от хорошо охарактеризованной группы с более высоким риском, чтобы применить и протестировать модель P&R. Если участники соответствуют критериям MCI с положительными биомаркерами Альцгеймера (например, если pTau217 становится повышенным), их направляют к неврологу, и они могут быть выписаны из исследования, как только будут считаться «MCI-положительными».

Кто может принять участие? Целевая популяция состоит из взрослых, которые уже знают, что несут хотя бы одну копию варианта ApoE4 и имеют существующие геномные данные из предыдущего тестирования. Эти люди могут происходить из предыдущей клинической помощи, предыдущих исследовательских исследований или коммерческих генетических услуг напрямую потребителю, но они должны быть готовы поделиться своими данными с исследованием.

Ключевые критерии включения:

Возраст 55 лет или старше при включении.

По крайней мере один аллель ApoE4, задокументированный предыдущим тестированием (например, клиническое тестирование ApoE, генетическая панель или исследовательское генотипирование).

Полногеномное секвенирование (WGS) или, если WGS недоступно, массив генотипирования высокой плотности, покрывающий локусы риска Альцгеймера, с готовностью предоставить исходные файлы данных (например, VCF, FASTQ) для расчета PRS.

Когнитивно нормальное или очень легкое нарушение на исходном уровне, по оценке цифрового когнитивного тестирования и стандартизированных шкал (глобальный CDR 0 или 0,5, без диагноза деменции).

Для когнитивно нормальных (CN) и участников с субъективным когнитивным снижением (SCD) будут применены критерии стадирования модели P&R — которые объединяют PRS, биомаркеры и когнитивные данные — для определения уровней риска.

Способность предоставить информированное согласие и соблюдать процедуры исследования.

Готовность использовать цифровые устройства (такие как смартфон, носимые сенсоры и устройство для сна, подобное Oura Ring) для непрерывного или частого мониторинга.

Важные заметки для потенциальных участников:

Исследование не проводит генотипирование ApoE или полногеномное секвенирование в рамках исследования; это должно быть уже сделано до включения.

Люди без задокументированного статуса носителя ApoE4 или без доступных геномных данных, подходящих для расчета PRS, не имеют права.

Критерии исключения включают:

Диагноз деменции (любой причины) на исходном уровне.

Основные неврологические состояния, которые могут мешать когнитивной оценке, такие как болезнь Паркинсона, инсульт с сохраняющимся дефицитом или частые судороги.

Основное психическое заболевание (например, неконтролируемая большая депрессия или шизофрения), которое будет мешать участию или интерпретации данных.

Серьезное неконтролируемое медицинское заболевание (например, нестабильная болезнь сердца, печени или почек), вероятно ограничивающее ожидаемую продолжительность жизни менее чем примерно тремя годами.

Использование исследуемых препаратов или модифицирующих болезнь терапий Альцгеймера в течение предыдущих шести месяцев, если они могут изменить траектории биомаркеров.

Противопоказания к опциональным процедурам, таким как ЭЭГ, МРТ или ПЭТ-сканирование (например, определенные имплантированные устройства или тяжелая клаустрофобия).

Неспособность или нежелание использовать требуемые инструменты цифрового мониторинга, такие как отсутствие доступа к смартфону или тяжелые сенсорные нарушения, препятствующие использованию.

Отказ делиться существующими данными ApoE/геномными или информацией из электронной медицинской карты (EMR), необходимой для исследования.

Участники, которые при скрининге уже соответствуют критериям MCI с повышенным pTau217 (то есть, биомаркер-положительное MCI вследствие болезни Альцгеймера), не продолжат участие в исследовании и вместо этого будут направлены к неврологу.

Первоначальный план — начать с небольшой «авангардной» группы из примерно десяти участников, которые уже используют Oura Rings, затем постепенно расшириться до общего числа около 100 участников со временем, с примерно равным представительством по категориям низкого, среднего и высокого PRS среди когнитивно нормальных носителей ApoE4.

Что такое модель P&R и PRS? Полигенная шкала риска (PRS), используемая в этом исследовании, выводится из полногеномных данных с использованием размеров эффекта из крупных, хорошо валидированных GWAS и мета-анализов по болезни Альцгеймера. Чтобы избежать двойного учета, регион APOE исключается из PRS, и генотип APOE (например, количество аллелей ApoE4) моделируется отдельно как собственный предиктор.

Упрощенно, PRS рассчитывается следующим образом:

Выбор набора общих генетических вариантов (однонуклеотидных полиморфизмов, или SNPs), которые были ассоциированы с риском Альцгеймера в предыдущих GWAS.

Для каждого варианта умножение количества аллелей риска, которые несет человек (0, 1 или 2), на соответствующий размер эффекта (логарифм отношения шансов) из исследования-открытия.

Суммирование этих взвешенных вкладов по всем выбранным SNPs для получения единой шкалы на человека.

Проводятся стандартный контроль качества и проверки происхождения на генетических данных, и методы, такие как прореживание по неравновесному сцеплению и пороги p-значения, помогают сбалансировать прогностическую производительность со сложностью шкалы. После вычисления PRS стандартизируется (преобразуется в z-оценку) в пределах референтной группы, соответствующей по происхождению, и делится на квартили (например, нижние ~25%, следующие 25%, следующие 25%, верхние ~25%). Эти категории используются как для рекрутинга (чтобы обеспечить диапазон генетического риска), так и для подгрупповых анализов риска конверсии.

Более широкая модель P&R добавляет дополнительные слои поверх PRS и APOE, потенциально включая:

Плазменные протеомные характеристики, включая pTau217 и другие маркеры, связанные с Альцгеймером, такие как pTau181, соотношение Aβ42/40, GFAP и нейрофиламентный легкий (NfL).

Характеристики метилирования ДНК, связанные с протеомными изменениями и когнитивными или мозговыми фенотипами.

Клинические и нейропсихологические измерения познания и функции.

Факторы риска образа жизни и медицинские, полученные из EMR (формирующие шкалу риска деменции).

Цифровые и носимые метрики из Oura и смартфонных приложений (паттерны сна, активность, сердечный ритм, речевые характеристики и т.д.).

Используя данные существующих когорт, исследователи протестируют различные модели времени до события (такие как модели пропорциональных рисков Кокса), которые предсказывают конверсию в MCI или pTau217-положительное MCI, и сравнят их на основе статистической производительности (например, дискриминации и калибровки), затрат и практичности. Одна «лучшая» модель P&R будет выбрана и затем «заблокирована» до анализа данных из этой когорты FIH. Для каждого участника исследования фиксированная модель сгенерирует оценку риска на исходном уровне и отнесет их к уровням риска; эти предсказания затем проспективно отслеживаются, чтобы увидеть, насколько хорошо они соответствуют фактическим исходам.

Что на самом деле делают участники? Для участника опыт исследования включает комбинацию клинических визитов, заборов крови, цифровых оценок и непрерывного или частого использования носимых устройств.

Основные виды деятельности:

Скрининг и согласие (может перекрываться с базовым)

Проверка соответствия критериям, включая подтверждение предыдущего генотипа ApoE4 и доступности WGS или подходящих данных генотипирования.

Подписание информированного согласия и разрешений на обмен данными, включая разрешение на получение геномных данных из предыдущих лабораторий, исследовательских биобанков или компаний напрямую потребителю.

Опциональное разрешение на доступ к прошлым и будущим данным Oura Ring.

Медицинский, неврологический и психиатрический анамнез, обзор лекарств, физическое и неврологическое обследование, и жизненные показатели (некоторые из которых могут быть получены из носимых устройств).

Обзор любых предыдущих когнитивных тестов, визуализации и результатов биомаркеров, если доступны.

Базовый визит (Месяц 0)

На базовом клиническом визите участники проходят:

Стандартные когнитивные и функциональные оценки, включая CDR (глобальный и сумма баллов) и нейропсихологическую батарею, покрывающую память, исполнительную функцию и язык.

Цифровую когнитивную батарею (например, от Punto Health), разработанную для чувствительности к тонким изменениям между нормальным познанием и ранним MCI.

Забор крови (через венопункцию или укол пальца) для:

Плазменного pTau217 и других биомаркеров Альцгеймера (pTau181, Aβ42/40, GFAP, NfL).

Протеомного и метиломного профилирования с использованием валидированных лабораторных анализов.

Клинических лабораторных тестов, таких как общий анализ крови и метаболическая панель, по мере необходимости.

Опциональную клинически показанную люмбальную пункцию (не требуется для исследования), если собственный клиницист человека рекомендует ее для уточнения диагноза; оставшаяся спинномозговая жидкость может быть передана для исследовательских анализов с отдельным согласием на биобанкинг.

Опциональную ЭЭГ (покоя и на основе задач) и ретинальную гиперспектральную визуализацию, если доступно в клинической обстановке.

Опциональную визуализацию (МРТ или амилоидный ПЭТ), если назначена лечащим клиницистом как часть стандартной помощи; исследование может использовать эти результаты визуализации, если участники согласны.

Инициацию цифрового мониторинга: участники обучаются использованию Oura Ring и смартфонных приложений, которые отслеживают тесты на обоняние, местоположение/мобильность, активность, речевые паттерны и сон.

На основе всей исходной информации, включая PRS, биомаркеры и когнитивные данные, применяется модель P&R для отнесения каждого участника к стадии риска (такой как когнитивно нормальный, субъективное когнитивное снижение или MCI Стадии I) и к уровню риска внутри этих стадий. Участники, которые уже соответствуют критериям pTau217-положительного MCI на исходном уровне, направляются к неврологу и обычно не остаются в основной когорте, сфокусированной на CN.

Контрольные визиты (Месяцы 6, 12, 18 и 24)

На каждом запланированном контрольном визите участники:

Предоставляют интервальный анамнез, включая любые новые симптомы, события или изменения в лекарствах.

Повторяют CDR и выбранные нейропсихологические тесты для выявления изменений, соответствующих критериям MCI или прогрессированию.

Повторяют цифровые когнитивные оценки.

Снова сдают кровь (укол пальца или венозную) для pTau217 и других биомаркеров; дополнительные протеомные или метиломные панели выполняются по мере возможности бюджета.

Проводят обзор приверженности цифровому мониторингу и устранение любых проблем с устройствами.

В некоторых случаях повторяют ЭЭГ и ретинальную визуализацию в выбранные моменты времени (например, исходный уровень и 24 месяца) или в подгруппе участников.

Проходят МРТ или ПЭТ только если клинически показано или доступно как стандарт помощи, не как обязательные исследовательские процедуры.

На каждом визите шкалы риска P&R и категории стадирования обновляются, чтобы отразить новые данные биомаркеров и когнитивных показателей.

Непрерывный цифровой мониторинг и «триггерные» визиты

Между клиническими визитами участники носят Oura Ring и используют смартфонные приложения, которые собирают информацию о сне, активности, сердечном ритме, местоположении/мобильности и производительности на кратких когнитивных или речевых задачах в приложении. Если эти системы или сами участники отмечают потенциальное когнитивное или функциональное снижение (например, изменения в паттерне сна, снижение активности, измененные речевые метрики или ухудшение в цифровых задачах), команда исследования может запланировать «триггерный» визит или удаленную оценку.

Триггерные оценки могут включать фокусированное когнитивное тестирование, повторные pTau217 и другие биомаркеры крови, и могут привести к направлению к неврологу, если соответствуют критериям MCI с положительными биомаркерами. Участники, которые конвертируют в биомаркер-положительное MCI, направляются на клиническую помощь и могут прекратить дальнейшее интенсивное исследовательское наблюдение согласно протоколу.

В общей сложности каждый участник обычно имеет не менее пяти личных визитов в клинику и пять запланированных сборов биологических образцов за два года, плюс любые дополнительные визиты, вызванные триггерными оценками.

Исходы и как они анализируются

Первичный исход — конверсия из состояния когнитивной нормы в pTau217-положительное MCI Стадии I в течение 24 месяцев. Это определяется:

Соответствием консенсусным критериям MCI вследствие болезни Альцгеймера, включая объективное когнитивное снижение на стандартизированных тестах и глобальную оценку CDR около 0,5 с CDR-SB в диапазоне «сомнительного нарушения» или очень легкого; и

Наличием плазменного pTau217 выше валидированного порога для патологии Альцгеймера, с использованием клинически валидированного анализа.

CSF pTau217, если доступен из клинически показанной люмбальной пункции вне исследования, может быть изучен как исследовательский компонент, но не требуется. Подгрупповой анализ фокусируется на участниках с особенно высоким исходным риском согласно модели P&R, чтобы изучить время до конверсии внутри этой группы.

Ключевые вторичные исходы включают:

Время до конверсии из когнитивной нормы в MCI Стадии I, независимо от статуса pTau217, и время до биомаркерной конверсии из pTau217-отрицательного в pTau217-положительное.

Оцененные десятилетние показатели конверсии из когнитивной нормы в MCI Стадии I, экстраполированные из наблюдаемых двухлетних данных и информированные данными внешних когорт.

Коэффициенты риска для болезни Альцгеймера с поздним началом, ассоциированные с шкалами риска P&R, категориями PRS и траекториями биомаркеров.

Затраты на участника и на обнаруженное событие конверсии для различных стратегий отбора проб и мониторинга (например, укол пальца против венозной крови, больше против меньше личных визитов, разные интенсивности цифрового мониторинга).

Инкрементальная прогностическая ценность характеристик цифрового мониторинга (обоняние, местоположение, активность, речь, ЭЭГ, сон) сверх более традиционных факторов риска и биомаркеров, оцененная с использованием мер, таких как AUC/ROC и улучшение чистой реклассификации.

Статистические анализы в основном исследовательские и генерирующие гипотезы, учитывая скромный размер выборки и природу FIH исследования. Команда оценит производительность модели P&R (такую как AUC/ROC) с доверительными интервалами, сравнит альтернативные модели с использованием тестов, таких как тест Делонга, и будет использовать модели выживаемости и логистическую регрессию для изучения времени до события и бинарных исходов. Пропущенные данные будут обработаны соответствующими методами (например, множественная импутация или модели со смешанными эффектами), и анализы чувствительности проверят, насколько устойчивы результаты к различным предположениям о пропущенности.

Обработка данных, конфиденциальность и безопасность Все данные исследования фиксируются в безопасной, соответствующей нормативным требованиям системе электронного сбора данных, такой как REDCap или эквивалентная платформа. Каждому участнику присваивается уникальный идентификатор исследования, и информация, которая прямо идентифицирует индивидов, хранится отдельно от исследовательских данных, связываясь через безопасный файл ключей. Данные цифровых устройств передаются по зашифрованным каналам и хранятся на безопасных серверах с контролем доступа на основе ролей; только уполномоченный персонал исследования имеет доступ к идентифицируемым данным, и большинство анализов используют закодированные наборы данных.

Для защиты конфиденциальности весь персонал проходит обучение по защите прав субъектов и требованиям HIPAA. Отчеты и публикации делятся только агрегированной или обезличенной информацией; обмен данными с сотрудниками или спонсорами использует обезличенные или ограниченные наборы данных под формальными соглашениями об использовании данных, которые запрещают повторную идентификацию и требуют соответствующих мер защиты. Авторизация HIPAA включена в процесс согласия, или получается отказ, когда это уместно. Любое будущее использование хранимых биологических образцов или данных сверх текущего протокола потребует либо явного согласия участника, либо соответствующих определений IRB и HIPAA.

Потенциальные риски для участников включают:

Физические риски от заборов крови (кратковременный дискомфорт, синяки, редко инфекция или обморок) и от люмбальной пункции, если выполнена клинически (головная боль, боль в спине, очень редкое кровотечение или инфекция).

Минимальные риски от ЭЭГ и ретинальной визуализации (легкий дискомфорт или усталость).

Радиационное облучение от амилоидных ПЭТ-сканирований при клинических показаниях, а также возможная тревога из-за результатов визуализации.

Риски конфиденциальности от цифрового мониторинга местоположения, активности и речевых характеристик, включая возможность — однако низкую при мерах защиты — утечек данных.

Психологические риски, такие как тревога или дистресс, связанные с узнаванием о генетическом риске, статусе биомаркеров или ранних когнитивных изменениях.

Стратегии смягчения рисков включают использование обученного персонала и стандартных процедур для сбора образцов, ограничение визуализации клинически необходимым, внедрение надежных мер кибербезопасности и предложение консультирования и направлений по генетической и биомаркерной информации. Участники могут отказаться от конкретных опциональных компонентов (например, обмена CSF или определенных цифровых характеристик), продолжая участие в других частях исследования, где это возможно. Поскольку исследование обсервационное с минимальным до умеренного риском, формальный внешний Совет по мониторингу безопасности данных изначально не планируется, но может быть добавлен по запросу IRB или спонсоров; главный исследователь осуществляет текущий мониторинг безопасности и сообщает о серьезных неблагоприятных событиях в IRB согласно институциональной политике.

Информированное согласие и обмен результатами До любых специфических для исследования процедур квалифицированный персонал получает информированное согласие в частной обстановке. Обсуждение согласия охватывает цель исследования, что включает участие, потенциальные риски и преимущества, альтернативы (включая неучастие), как будет защищена конфиденциальность, как данные могут быть общими, и добровольный характер участия (включая право отозваться без влияния на клиническую помощь). Процесс согласия также объясняет, как могут обрабатываться генетические и биомаркерные результаты и при каких условиях индивидуальные результаты могут быть возвращены.

Для цифрового мониторинга материалы согласия четко описывают, какие виды данных собираются (например, местоположение на основе GPS, акселерометрия и речевые характеристики, но не фактическое произнесенное содержание), как эти данные используются, и как участники могут приостановить или прекратить определенные цифровые компоненты, если пожелают. Исследование не включает детей, заключенных или беременных лиц; эти группы явно исключены. Для пожилых взрослых с тонкими когнитивными изменениями исследование будет формально оценивать способность к принятию решений при наличии опасений и может вовлекать законных представителей, когда это разрешено институциональной политикой и одобрено IRB.

В конце исследования результаты будут распространены через научные публикации и презентации на конференциях, с использованием обезличенных или агрегированных данных. Участникам будет предложено краткое изложение общих результатов на простом языке, если они пожелают, чтобы они могли понять, что исследование узнало о раннем выявлении и определении стадии риска при болезни Альцгеймера.