Voorspellen van Predementie

Dit is een observationele, eerste-in-mens (FIH) cohortstudie die ApoE4-positieve volwassenen gedurende twee jaar volgt om te zien hoe goed een multimodaal "Progressie en Risico" (P&R) model kan voorspellen wie zeer vroege, biomarker-bevestigde milde cognitieve stoornis (MCI) zal ontwikkelen als gevolg van de ziekte van Alzheimer. De studie combineert genetisch risico, bloedbiomarkers, digitale testen en draagbare data om het risico te stageren bij mensen die momenteel cognitief normaal zijn of slechts zeer mild zijn aangedaan.

Achtergrond en motivatie De ziekte van Alzheimer ontwikkelt zich meestal langzaam gedurende vele jaren, beginnend met een lange "preklinische" fase waarin mensen cognitief normaal zijn maar stilzwijgend ziektegerelateerde veranderingen in de hersenen accumuleren. Gedurende deze periode kunnen subtiele cognitieve verschuivingen optreden voordat symptomen het niveau van MCI of dementie bereiken. Bloed- en ruggenmergvloeistofmarkers van gefosforyleerd tau 217 (pTau217) zijn naar voren gekomen als zeer nauwkeurige indicatoren van onderliggende Alzheimer-pathologie en voorspellers van progressie van MCI naar dementie, met prestaties (AUC-waarden) in het 0.8-0.9 bereik in eerder werk. De Clinical Dementia Rating-schaal, met name de Sum of Boxes (CDR-SB), is een goed gevalideerde manier om mensen te stageren van normale cognitie tot zeer milde stoornis en MCI, waar zelfs kleine veranderingen betekenisvolle klinische overgangen weerspiegelen.

Echter, tools zoals de CDR vereisen doorgaans een informant en worden niet routinematig gebruikt in de eerstelijnszorg voor mensen die cognitief normaal lijken. Tegelijkertijd hebben grote genetische studies aangetoond dat laat-optredende Alzheimer sterk polygeen is: veel voorkomende genetische varianten, samen met het APOE ε4-allel, vormen samen het geërfde risico van een individu. Polygene risicoscores (PRS) vatten dit geërfde risico samen door informatie over duizenden genetische varianten te combineren, gewogen door hun associatie met Alzheimer in genoomwijde associatiestudies. Deze scores, vooral wanneer ze naast APOE-status worden overwogen, kunnen helpen mensen te identificeren met veel hogere kansen op het ontwikkelen van Alzheimer en vroegere aanvang, en ze onderscheiden gevallen van controles met AUC's vaak in het 0.70-0.80 bereik.

Recent werk heeft PRS uitgebreid naar integrerende scores die genetische signalen over neurodegeneratieve, vasculaire en metabole routes incorporeren, soms gebruikmakend van deep-learning methoden om niet-lineaire effecten vast te leggen. Parallel daaraan hebben grote plasma proteomische studies en multi-omics analyses (inclusief DNA-methylering) eiwit- en moleculaire handtekeningen geïdentificeerd die correleren met Alzheimer-pathologie en progressie. Samen suggereren deze vooruitgangen dat het combineren van PRS met bloed-gebaseerde proteomische en andere "omics"-data, plus klinische en digitale beoordelingen, een rijk beeld zou kunnen geven van kortetermijnrisico en ziektefase bij mensen die nog functioneel normaal zijn.

De huidige studie bouwt voort op "in silico" (computer-gebaseerd) modelleringswerk met behulp van bestaande cohorten die al whole-genoom sequencing, plasma proteomics inclusief pTau217, beeldvorming, en longitudinale cognitieve en klinische data hebben. Die analyses worden gebruikt om kandidaat P&R-modellen te ontwikkelen en te kalibreren die het kortetermijngevaar van conversie van cognitief normale of zeer mild aangedane status naar pTau217-positieve MCI schatten. Het huidige protocol is een prospectieve test van één vooraf gespecificeerd P&R-model in een nieuw klinisch cohort.

Algemene doelen en hoofdonderzoeksvragen Het overkoepelende doel van deze studie is om een vast proteogenomisch P&R-model te valideren in een real-world groep ApoE4-positieve oudere volwassenen en om te beoordelen of zo'n model uitvoerbaar kan worden geïmplementeerd met behulp van een combinatie van bestaande genomische data, bloedtesten en schaalbare digitale monitoring.

Voor een breed publiek zijn de hoofdonderzoeksvragen die de studie stelt:

Onder ApoE4-positieve volwassenen van 55 jaar en ouder die cognitief normaal of slechts zeer mild aangedaan zijn aan het begin van de studie, hoe goed onderscheidt een vooraf gespecificeerd P&R-model degenen die zullen converteren naar vroege, pTau217-positieve MCI Stadium I binnen 24 maanden van degenen die niet zullen converteren gedurende die tijd?

Hoe praktisch en acceptabel is het om dit soort multimodale beoordeling uit te voeren - bestaande genetische data, herhaalde bloedtesten, digitale cognitieve en spraakmetingen, en continue draagbare monitoring combinerend - gedurende een periode van twee jaar in deze populatie?

Hoe verhoudt de prestatie van het volledige P&R-model zich tot eenvoudigere benaderingen, zoals modellen gebaseerd alleen op APOE plus PRS of standaard klinische en cognitieve metingen, bij het voorspellen van vroege MCI als gevolg van Alzheimer?

Verbeteren digitale en draagbare metingen (zoals Oura Ring-afgeleide slaap- en activiteitsmetrieken, korte spraakkenmerken, en app-gebaseerde cognitieve taken) de voorspelling betekenisvol verder dan wat kan worden bereikt met alleen genetische, bloed-gebaseerde en traditionele klinische metingen?

Wat zijn de praktische kosten en logistiek van verschillende bemonsteringsstrategieën (bijvoorbeeld veneus versus vingerprikbloed, meer persoonlijke bezoeken versus meer remote monitoring), en hoe verhouden deze zich tot het aantal correct geïdentificeerde echte conversiegebeurtenissen?

Secundaire en verkennende doelen omvatten het schatten van kortetermijn (2-5 jaar) en gemodelleerde langetermijn (tot 10 jaar) conversiekansen van cognitief normale status naar MCI in deze verrijkte, hoger-risico populatie, en het onderzoeken hoe een Oura Ring-gebaseerde exposoom risicoscore zich verhoudt tot proteogenomische risicoscores en cognitief-functionele metingen.

Studieontwerp in eenvoudige taal Dit is een longitudinale observationele cohortstudie: onderzoekers observeren en meten deelnemers in de tijd zonder experimentele medicijnen of apparaten te geven. Het cohort zal eerst tot ongeveer 90 ApoE4-positieve volwassenen omvatten, met plannen om uit te breiden naar ongeveer 100 deelnemers naarmate de studie vordert; deelnemers zijn minstens 55 jaar oud en zijn cognitief normaal of slechts zeer mild aangedaan op baseline.

De studie follow-up duurt 24 maanden vanaf het baseline bezoek. Elke deelnemer woont persoonlijke kliniekbezoeken bij op baseline (maand 0) en op maanden 6, 12, 18 en 24, met een toegestane marge van ongeveer twee maanden rond elke follow-up. Tussen bezoeken worden deelnemers continu of frequent gemonitord via digitale tools, inclusief een Oura Ring en een smartphone app, om slaap, fysieke activiteit, hartslagmetrieken, mobiliteit en locatie, en korte digitale cognitieve of spraaktaken bij te houden. Een subset van ongeveer tien deelnemers zal bijzonder intensieve draagbare monitoring hebben.

Er wordt geen experimentele behandeling gegeven. In plaats daarvan ligt de focus op het verzamelen van gedetailleerde data - genetisch, bloed-gebaseerd, cognitief en digitaal - van een goed gekarakteriseerde, hoger-risico groep om het P&R-model toe te passen en te testen. Als deelnemers voldoen aan criteria voor MCI met positieve Alzheimer-biomarkers (bijvoorbeeld als pTau217 verhoogd wordt), worden ze doorverwezen naar een neuroloog, en ze kunnen worden ontslagen uit de studie zodra ze als "MCI positief" worden beschouwd.

Wie kan deelnemen? De doelpopulatie bestaat uit volwassenen die al weten dat ze minstens één kopie van de ApoE4-variant dragen en bestaande genomische data hebben van eerdere testen. Deze mensen kunnen komen uit eerdere klinische zorg, eerdere onderzoeksstudies, of commerciële direct-to-consumer genetische diensten, maar ze moeten bereid zijn hun data met de studie te delen.

Belangrijke inclusiecriteria:

Leeftijd 55 of ouder bij inschrijving.

Minstens één ApoE4-allel gedocumenteerd door eerdere testen (bijvoorbeeld klinische ApoE-testing, een genetisch panel, of onderzoeksgenotypering).

Whole-genoom sequencing (WGS) of, als WGS niet beschikbaar is, een high-density genotypering array die Alzheimer-risicoloci dekt, met bereidheid om de ruwe data bestanden (bijv. VCF, FASTQ) te verstrekken voor PRS-berekening.

Cognitief normaal of zeer mild aangedaan op baseline, beoordeeld door digitale cognitieve testen en gestandaardiseerde schalen (globale CDR 0 of 0.5, geen diagnose dementie).

Voor cognitief normale (CN) en subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD) deelnemers zullen de P&R-model stageringscriteria - die PRS, biomarker en cognitieve data combineren - worden toegepast om risiconiveaus toe te wijzen.

Vermogen om geïnformeerde toestemming te geven en om te voldoen aan studievoorwaarden.

Bereidheid om digitale apparaten te gebruiken (zoals een smartphone, draagbare sensoren, en een slaapapparaat zoals de Oura Ring) voor continue of frequente monitoring.

Belangrijke opmerkingen voor potentiële deelnemers:

De studie voert geen ApoE-genotypering of whole-genoom sequencing uit als onderdeel van het onderzoek; deze moeten al zijn gedaan vóór inschrijving.

Mensen zonder gedocumenteerde ApoE4-dragerstatus, of zonder beschikbare genomische data geschikt voor PRS-berekening, komen niet in aanmerking.

Uitsluitingscriteria omvatten:

Een diagnose van dementie (van welke oorzaak dan ook) op baseline.

Grote neurologische aandoeningen die cognitieve beoordeling kunnen verstoren, zoals de ziekte van Parkinson, beroerte met aanhoudende tekorten, of frequente aanvallen.

Grote psychiatrische ziekte (bijvoorbeeld ongecontroleerde ernstige depressie of schizofrenie) die deelname of interpretatie van data zou verstoren.

Ernstige ongecontroleerde medische ziekte (zoals onstabiele hart-, lever- of nierziekte) die naar verwachting de levensverwachting beperkt tot minder dan ongeveer drie jaar.

Gebruik van onderzoeksmedicijnen of ziekte-modificerende Alzheimer-therapieën binnen de voorgaande zes maanden, als deze biomarker trajecten zouden kunnen veranderen.

Contra-indicaties voor optionele procedures zoals EEG, MRI, of PET-scans (bijvoorbeeld bepaalde geïmplanteerde apparaten of ernstige claustrofobie).

Onvermogen of onwil om vereiste digitale monitoringtools te gebruiken, zoals gebrek aan smartphone toegang of ernstige sensorische beperkingen die gebruik verhinderen.

Weigering om bestaande ApoE/genomische data of elektronische medische dossier (EMR) informatie te delen zoals nodig voor de studie.

Deelnemers die bij screening al voldoen aan criteria voor MCI met verhoogde pTau217 (dat wil zeggen, biomarker-positieve MCI als gevolg van Alzheimer) zullen niet doorgaan in de studie en zullen in plaats daarvan worden doorverwezen naar een neuroloog.

Het initiële plan is om te beginnen met een kleine "voorhoede" groep van ongeveer tien deelnemers die al Oura Rings gebruiken, dan geleidelijk uit te breiden naar een totaal van ongeveer 100 deelnemers in de tijd, met ongeveer gelijke vertegenwoordiging over lage, gemiddelde en hoge PRS-categorieën onder cognitief normale ApoE4-dragers.

Wat is het P&R-model en PRS? De polygene risicoscore (PRS) gebruikt in deze studie is afgeleid van genoomwijde data met behulp van effectgroottes van grote, goed gevalideerde Alzheimer GWAS en meta-analyses. Om dubbeltelling te vermijden, wordt de APOE-regio uitgesloten van de PRS, en APOE-genotype (zoals aantal ApoE4-allelen) wordt apart gemodelleerd als zijn eigen voorspeller.

In vereenvoudigde termen wordt PRS berekend door:

Een set van veelvoorkomende genetische varianten (single nucleotide polymorphisms, of SNPs) te selecteren die zijn geassocieerd met Alzheimer-risico in eerdere GWAS.

Voor elke variant, het aantal risico-allelen dat een persoon draagt (0, 1, of 2) te vermenigvuldigen met de corresponderende effectgrootte (log-odds ratio) van de ontdekkingstudie.

Deze gewogen bijdragen over alle geselecteerde SNPs op te tellen om een enkele score per persoon te verkrijgen.

Standaard kwaliteitscontrole en afstammingscontroles worden uitgevoerd op de genetische data, en methoden zoals linkage disequilibrium pruning en p-waardedrempels helpen om voorspellende prestatie te balanceren tegen de complexiteit van de score. Eenmaal berekend wordt de PRS gestandaardiseerd (omgezet naar een z-score) binnen een afstammings-gematchte referentiegroep en verdeeld in kwantielen (bijvoorbeeld laagste ~25%, volgende 25%, volgende 25%, hoogste ~25%). Deze categorieën worden gebruikt zowel voor werving (om een reeks genetisch risico te waarborgen) als voor subgroepanalyses van conversierisico.

Het bredere P&R-model voegt extra lagen toe bovenop PRS en APOE, mogelijk inclusief:

Plasma proteomische kenmerken, inclusief pTau217 en andere Alzheimer-gerelateerde markers zoals pTau181, Aβ42/40 ratio, GFAP, en neurofilament light (NfL).

DNA-methyleringskenmerken gekoppeld aan proteomische veranderingen en cognitieve of hersen-gerelateerde fenotypes.

Klinische en neuropsychologische metingen van cognitie en functie.

EMR-afgeleide leefstijl- en medische risicofactoren (vormend een dementie-risicoscore).

Digitale en draagbare metrieken van Oura en smartphone apps (slaappatronen, activiteit, hartslag, spraakkenmerken, etc.).

Met behulp van bestaande cohortdata zullen onderzoekers verschillende time-to-event modellen testen (zoals Cox proportionele hazards modellen) die conversie naar MCI of pTau217-positieve MCI voorspellen en ze vergelijken op basis van statistische prestatie (bijv. discriminatie en calibratie), kosten en praktische haalbaarheid. Eén "beste" P&R-model zal worden geselecteerd en dan "vergrendeld" voordat data van dit FIH-cohort worden geanalyseerd. Voor elke deelnemer in de studie zal het vaste model een baseline risicoschatting genereren en hen toewijzen aan risiconiveaus; die voorspellingen worden dan prospectief gevolgd om te zien hoe goed ze overeenkomen met werkelijke uitkomsten.

Wat doen deelnemers eigenlijk? Voor een deelnemer omvat de studie-ervaring een combinatie van kliniekbezoeken, bloedafnames, digitale beoordelingen, en continu of frequent gebruik van draagbare apparaten.

Hoofdactiviteiten:

Screening en toestemming (kan overlappen met baseline)

Beoordeling van geschiktheid, inclusief bevestiging van eerdere ApoE4-genotype en beschikbaarheid van WGS of geschikte genotyperingdata.

Ondertekening van geïnformeerde toestemming en data-deling autorisaties, inclusief toestemming om genomische data te verkrijgen van eerdere laboratoria, onderzoeksbiobanken, of direct-to-consumer bedrijven.

Optionele toestemming om toegang te krijgen tot eerdere en toekomstige Oura Ring data.

Medische, neurologische en psychiatrische geschiedenis, medicatiebeoordeling, fysiek en neurologisch onderzoek, en vitale functies (waarvan sommige kunnen worden afgeleid uit draagbare apparaten).

Beoordeling van eerdere cognitieve testen, beeldvorming en biomarker resultaten indien beschikbaar.

Baseline bezoek (Maand 0)

Tijdens het baseline kliniekbezoek ondergaan deelnemers:

Standaard cognitieve en functionele beoordelingen, inclusief de CDR (globaal en Sum of Boxes) en een neuropsychologische batterij die geheugen, executieve functie en taal dekt.

Een digitale cognitieve batterij (bijv. van Punto Health), ontworpen om gevoelig te zijn voor subtiele veranderingen tussen normale cognitie en vroege MCI.

Bloedafname (via venapunctie of vingerprik) voor:

Plasma pTau217 en andere Alzheimer-biomarkers (pTau181, Aβ42/40, GFAP, NfL).

Proteomische en methyloom profilering met gebruik van gevalideerde laboratoriumtesten.

Klinische labtesten zoals compleet bloedbeeld en metabool panel, indien nodig.

Optionele klinisch geïndiceerde lumbaalpunctie (niet vereist voor de studie) als de eigen clinicus het aanbeveelt om diagnose te verduidelijken; overgebleven cerebrospinale vloeistof kan worden gedeeld voor verkennende analyses met een aparte biobanking toestemming.

Optionele EEG (rust en taak-gebaseerde paradigma's) en retinale hyperspectrale beeldvorming, indien beschikbaar in de klinische setting.

Optionele beeldvorming (MRI of amyloid PET) indien besteld door een behandelende clinicus als onderdeel van standaardzorg; de studie kan deze beeldvormingsresultaten gebruiken als deelnemers instemmen.

Initiëring van digitale monitoring: deelnemers worden getraind om de Oura Ring en smartphone apps te gebruiken die reuktesten, locatie/mobiliteit, activiteit, spraakpatronen en slaap bijhouden.

Op basis van alle baseline informatie, inclusief PRS, biomarkers en cognitieve data, wordt het P&R-model toegepast om elke deelnemer toe te wijzen aan een risicostadium (zoals cognitief normaal, subjectieve cognitieve achteruitgang, of MCI Stadium I) en aan een risiconiveau binnen die stadia. Deelnemers die al voldoen aan criteria voor pTau217-positieve MCI op baseline worden doorverwezen naar een neuroloog en blijven typisch niet in het hoofd CN-gericht cohort.

Follow-up bezoeken (Maanden 6, 12, 18 en 24)

Tijdens elk gepland follow-up bezoek:

Verstrekken deelnemers een intervalgeschiedenis, inclusief nieuwe symptomen, gebeurtenissen of medicatiewijzigingen.

Herhalen CDR en geselecteerde neuropsychologische testen om veranderingen consistent met MCI-criteria of progressie te detecteren.

Herhalen digitale cognitieve beoordelingen.

Ondergaan opnieuw bloedafname (vingerprik of veneus) voor pTau217 en andere biomarkers; aanvullende proteomics of methyloom panels worden gedaan zoals budget toelaat.

Beoordelen van naleving van digitale monitoring en oplossen van eventuele apparaatproblemen.

In sommige gevallen, herhalen EEG en retinale beeldvorming op geselecteerde tijdstippen (bijvoorbeeld baseline en 24 maanden) of in een subset van deelnemers.

Ondergaan MRI of PET alleen indien klinisch geïndiceerd of beschikbaar als standaardzorg, niet als verplichte onderzoeksprocedures.

Bij elk bezoek worden de P&R-risicoscores en stageringscategorieën bijgewerkt om nieuwe biomarker en cognitieve data weer te geven.

Continue digitale monitoring en "getriggerde" bezoeken

Tussen kliniekbezoeken dragen deelnemers de Oura Ring en gebruiken smartphone apps die informatie verzamelen over slaap, activiteit, hartslag, locatie/mobiliteit, en prestatie op korte app-gebaseerde cognitieve of spraaktaken. Als deze systemen, of de deelnemers zelf, potentiële cognitieve of functionele achteruitgang signaleren (bijvoorbeeld veranderingen in slaappatroon, verminderde activiteit, veranderde spraakmetrieken, of achteruitgang op digitale taken), kan het studieteam een "getriggerd" bezoek of remote beoordeling inplannen.

Getriggerde beoordelingen kunnen gerichte cognitieve testen omvatten, herhaling van pTau217 en andere bloedbiomarkers, en kunnen leiden tot doorverwijzing naar een neuroloog als criteria voor MCI met positieve biomarkers worden voldaan. Deelnemers die converteren naar biomarker-positieve MCI worden doorverwezen voor klinische zorg en kunnen stoppen met verdere intensieve onderzoeksfollow-up volgens het protocol.

In totaal heeft elke deelnemer typisch minstens vijf kliniekbezoeken en vijf geplande biospecimen verzamelingen over twee jaar, plus eventuele extra bezoeken veroorzaakt door getriggerde beoordelingen.

Uitkomsten en hoe ze worden geanalyseerd

De primaire uitkomst is conversie van cognitief normale status naar pTau217-positieve MCI Stadium I binnen 24 maanden. Dit wordt gedefinieerd door:

Voldoen aan consensuscriteria voor MCI als gevolg van de ziekte van Alzheimer, inclusief objectieve cognitieve achteruitgang op gestandaardiseerde testen en een CDR globale score rond 0.5 met CDR-SB in het "twijfelachtige stoornis" of zeer mild bereik; en

Plasma pTau217 hebben boven een gevalideerde drempel voor Alzheimer-pathologie, gebruikmakend van een klinisch gevalideerde assay.

CSF pTau217, indien beschikbaar van klinisch geïndiceerde lumbaalpunctie buiten de studie, kan worden onderzocht als een verkennend component maar is niet vereist. Een subsetanalyse richt zich op deelnemers met bijzonder hoog baseline risico volgens het P&R-model, om tijd tot conversie binnen die groep te onderzoeken.

Belangrijke secundaire uitkomsten omvatten:

Tijd tot conversie van cognitief normaal naar MCI Stadium I, ongeacht pTau217-status, en tijd tot biomarker conversie van pTau217-negatief naar pTau217-positief.

Geschatte tienjarige conversiepercentages van cognitief normaal naar MCI Stadium I, extrapolerend van de waargenomen tweejaarsdata en geïnformeerd door externe cohortdata.

Hazard ratio's voor laat-optredende ziekte van Alzheimer geassocieerd met P&R-risicoscores, PRS-categorieën, en biomarker trajecten.

Kosten per deelnemer en per gedetecteerde conversiegebeurtenis voor verschillende bemonsterings- en monitoringstrategieën (bijv. vingerprik versus veneus bloed, meer versus minder persoonlijke bezoeken, verschillende intensiteiten van digitale monitoring).

Incrementele voorspellende waarde van digitale monitoringkenmerken (reuk, locatie, activiteit, spraak, EEG, slaap) voorbij meer traditionele risicofactoren en biomarkers, beoordeeld met behulp van maten zoals AUC/ROC en net reclassificatieverbetering.

Statistische analyses zijn primair verkennend en hypothese-genererend, gezien de bescheiden steekproefomvang en FIH-aard van de studie. Het team zal P&R-modelprestatie (zoals AUC/ROC) schatten met betrouwbaarheidsintervallen, alternatieve modellen vergelijken met behulp van testen zoals DeLong's test, en survival modellen en logistische regressie gebruiken om time-to-event en binaire uitkomsten te bestuderen. Ontbrekende data zullen worden behandeld met geschikte methoden (bijvoorbeeld multiple imputatie of mixed-effects modellen), en gevoeligheidsanalyses zullen controleren hoe robuust de resultaten zijn voor verschillende aannames over ontbreken.

Dataverwerking, privacy en veiligheid Alle studiedata worden vastgelegd in een veilig, regelgevend-compliant elektronisch data-capturesysteem zoals REDCap of een equivalent platform. Elke deelnemer krijgt een unieke studie-ID toegewezen, en informatie die individuen direct identificeert wordt apart opgeslagen van onderzoeksdata, gekoppeld via een veilig sleutelbestand. Digitale apparaatdata worden verzonden via versleutelde kanalen en opgeslagen op veilige servers met rol-gebaseerde toegangscontroles; alleen geautoriseerd studiemedewerkers kunnen identificeerbare data benaderen, en de meeste analyses gebruiken gecodeerde datasets.

Om vertrouwelijkheid te beschermen, ontvangen alle medewerkers training in menselijke subjectenbescherming en HIPAA-vereisten. Rapporten en publicaties delen alleen geaggregeerde of geanonimiseerde informatie; data-deling met samenwerkingspartners of sponsors gebruikt geanonimiseerde of beperkte datasets onder formele data-gebruiksovereenkomsten die heridentificatie verbieden en passende waarborgen vereisen. Een HIPAA-autorisatie is geïncorporeerd in het toestemmingsproces, of een vrijstelling wordt verkregen wanneer passend. Eventueel toekomstig gebruik van opgeslagen biospecimens of data voorbij het huidige protocol zal ofwel expliciete deelnemerstoestemming vereisen of passende IRB- en HIPAA-bepalingen.

Potentiële risico's voor deelnemers omvatten:

Fysieke risico's van bloedafnames (kort ongemak, blauwe plekken, zelden infectie of flauwvallen) en van lumbaalpunctie indien klinisch uitgevoerd (hoofdpijn, rugpijn, zeer zeldzame bloeding of infectie).

Minimale risico's van EEG en retinale beeldvorming (mild ongemak of vermoeidheid).

Blootstelling aan straling van amyloid PET-scans wanneer klinisch geïndiceerd, evenals mogelijke angst over beeldvormingsresultaten.

Privacyrisico's van digitale monitoring van locatie, activiteit en spraak-gerelateerde kenmerken, inclusief de mogelijkheid - hoe laag ook met waarborgen - van datalekken.

Psychologische risico's, zoals angst of stress gerelateerd aan het leren over genetisch risico, biomarkerstatus of vroege cognitieve veranderingen.

Risicomitigatiestrategieën omvatten gebruik van getraind personeel en standaardprocedures voor sampleverzameling, beperken van beeldvorming tot wat klinisch noodzakelijk is, implementeren van robuuste cybersecurity maatregelen, en aanbieden van counseling en doorverwijzingen rond genetische en biomarkerinformatie. Deelnemers kunnen afzien van specifieke optionele componenten (bijvoorbeeld CSF-deling of bepaalde digitale kenmerken) terwijl ze doorgaan in andere delen van de studie waar mogelijk. Omdat de studie observationeel is met minimaal tot matig risico, is een formeel extern Data Safety Monitoring Board aanvankelijk niet gepland, maar kan worden toegevoegd indien aangevraagd door de IRB of sponsors; de hoofdonderzoeker houdt toezicht op lopende veiligheidsmonitoring en rapporteert ernstige bijwerkingen aan de IRB volgens institutioneel beleid.

Geïnformeerde toestemming en delen van resultaten Voordat enige studie-specifieke procedures plaatsvinden, verkrijgen gekwalificeerde medewerkers geïnformeerde toestemming in een privéomgeving. De toestemmingsdiscussie behandelt het doel van de studie, wat deelname inhoudt, potentiële risico's en voordelen, alternatieven (inclusief niet deelnemen), hoe vertrouwelijkheid zal worden beschermd, hoe data kunnen worden gedeeld, en het vrijwillige karakter van deelname (inclusief het recht om zich terug te trekken zonder invloed op klinische zorg). Het toestemmingsproces legt ook uit hoe genetische en biomarkerresultaten kunnen worden behandeld en onder welke voorwaarden individuele resultaten mogelijk worden teruggegeven.

Voor digitale monitoring beschrijven de toestemmingsmaterialen duidelijk welke soorten data worden verzameld (bijvoorbeeld GPS-gebaseerde locatie, accelerometrie en spraakkenmerken maar niet de werkelijke gesproken inhoud), hoe die data worden gebruikt, en hoe deelnemers bepaalde digitale componenten kunnen pauzeren of stopzetten als ze dat willen. De studie neemt geen kinderen, gevangenen of zwangere individuen op; deze groepen zijn expliciet uitgesloten. Voor oudere volwassenen met subtiele cognitieve veranderingen zal de studie formeel besluitvormingscapaciteit beoordelen wanneer er bezorgdheid is en kan wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers betrekken wanneer toegestaan door institutioneel beleid en goedgekeurd door de IRB.

Aan het einde van de studie zullen bevindingen worden verspreid via wetenschappelijke publicaties en conferentiepresentaties, gebruikmakend van geanonimiseerde of geaggregeerde data. Deelnemers zullen een samenvatting van de algemene resultaten in begrijpelijke taal worden aangeboden als ze dat willen, zodat ze kunnen begrijpen wat de studie heeft geleerd over vroege detectie en risicostaging in de ziekte van Alzheimer.