Predicción de la Predemencia

Este es un estudio observacional de cohorte, el primero en humanos (FIH), que sigue a adultos positivos para ApoE4 durante dos años para evaluar qué tan bien un modelo multimodal de "Progresión y Riesgo" (P&R) puede predecir quiénes desarrollarán un deterioro cognitivo leve (DCL) muy temprano, confirmado por biomarcadores, debido a la enfermedad de Alzheimer. El estudio combina riesgo genético, biomarcadores sanguíneos, pruebas digitales y datos de dispositivos portátiles para clasificar el riesgo en personas que actualmente tienen cognición normal o están solo muy levemente afectadas.

Antecedentes y motivación La enfermedad de Alzheimer generalmente se desarrolla lentamente durante muchos años, comenzando con una larga fase "preclínica" en la que las personas tienen cognición normal pero acumulan silenciosamente cambios relacionados con la enfermedad en el cerebro. Durante este período, pueden ocurrir cambios cognitivos sutiles antes de que los síntomas alcancen el nivel de DCL o demencia. Los marcadores sanguíneos y del líquido cefalorraquídeo de tau fosforilada 217 (pTau217) han surgido como indicadores altamente precisos de la patología subyacente de Alzheimer y predictores de progresión de DCL a demencia, con un rendimiento (valores de AUC) en el rango de 0.8-0.9 en trabajos previos. La escala de Evaluación Clínica de la Demencia, en particular la Suma de Cajas (CDR-SB), es una forma bien validada de clasificar a las personas desde cognición normal hasta deterioro muy leve y DCL, donde incluso pequeños cambios reflejan transiciones clínicas significativas.

Sin embargo, herramientas como el CDR generalmente requieren un informante y no se usan rutinariamente en atención primaria para personas que parecen tener cognición normal. Al mismo tiempo, grandes estudios genéticos han demostrado que el Alzheimer de inicio tardío es altamente poligénico: muchas variantes genéticas comunes, junto con el alelo APOE ε4, moldean juntas el riesgo heredado de un individuo. Las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) resumen este riesgo heredado combinando información de miles de variantes genéticas, ponderadas por su asociación con el Alzheimer en estudios de asociación del genoma completo. Estas puntuaciones, particularmente cuando se consideran junto con el estado de APOE, pueden ayudar a identificar personas con probabilidades mucho mayores de desarrollar Alzheimer y un inicio más temprano, y distinguen casos de controles con AUC a menudo en el rango de 0.70-0.80.

Trabajos recientes han ampliado las PRS a puntuaciones integradoras que incorporan señales genéticas en vías neurodegenerativas, vasculares y metabólicas, a veces usando métodos de aprendizaje profundo para capturar efectos no lineales. En paralelo, grandes estudios proteómicos plasmáticos y análisis multiómicos (incluyendo metilación del ADN) han identificado firmas proteicas y moleculares que se correlacionan con la patología y progresión de Alzheimer. Juntos, estos avances sugieren que combinar PRS con datos proteómicos plasmáticos y otros datos "ómicos", más evaluaciones clínicas y digitales, podría proporcionar una imagen rica del riesgo a corto plazo y la etapa de la enfermedad en personas que aún son funcionalmente normales.

El presente estudio se basa en trabajos de modelado "in silico" (basados en computadora) usando cohortes existentes que ya tienen secuenciación del genoma completo, proteómica plasmática incluyendo pTau217, imágenes, y datos cognitivos y clínicos longitudinales. Esos análisis se están utilizando para desarrollar y calibrar modelos candidatos de P&R que estiman el riesgo a corto plazo de conversión desde un estado de cognición normal o muy levemente deteriorado a DCL positivo para pTau217. El protocolo actual es una prueba prospectiva de un modelo de P&R preespecificado en una nueva cohorte clínica.

Objetivos generales y preguntas principales El objetivo general de este estudio es validar un modelo fijo de P&R proteogenómico en un grupo del mundo real de adultos mayores positivos para ApoE4 y evaluar si tal modelo puede implementarse de manera factible usando una combinación de datos genómicos existentes, análisis de sangre y monitoreo digital escalable.

Para una audiencia amplia, las preguntas principales que plantea el estudio son:

Entre adultos positivos para ApoE4 de 55 años o más que tienen cognición normal o están solo muy levemente deteriorados al inicio del estudio, ¿qué tan bien distingue un modelo de P&R preespecificado a aquellos que convertirán a DCL temprano, positivo para pTau217 Etapa I dentro de 24 meses, de aquellos que no convertirán durante ese tiempo?

¿Qué tan práctico y aceptable es llevar a cabo este tipo de evaluación multimodal, combinando datos genéticos existentes, análisis de sangre repetidos, medidas cognitivas y de habla digitales, y monitoreo portátil continuo, durante un período de dos años en esta población?

¿Cómo se compara el rendimiento del modelo de P&R completo con enfoques más simples, como modelos basados solo en APOE más PRS o medidas clínicas y cognitivas estándar, al predecir DCL temprano debido a Alzheimer?

¿Las medidas digitales y de dispositivos portátiles (como métricas de sueño y actividad derivadas del anillo Oura, características breves del habla, y tareas cognitivas basadas en aplicaciones) mejoran significativamente la predicción más allá de lo que se puede lograr solo con medidas genéticas, basadas en sangre y clínicas tradicionales?

¿Cuáles son los costos prácticos y la logística de diferentes estrategias de muestreo (por ejemplo, sangre venosa vs pinchazo en el dedo, más visitas en persona vs más monitoreo remoto), y cómo se relacionan estos con el número de eventos de conversión verdadera correctamente identificados?

Los objetivos secundarios y exploratorios incluyen estimar probabilidades de conversión a corto plazo (2-5 años) y modeladas a más largo plazo (hasta 10 años) desde un estado de cognición normal a DCL en esta población enriquecida de mayor riesgo, y examinar cómo una puntuación de riesgo del exposoma basada en el anillo Oura se relaciona con las puntuaciones de riesgo proteogenómicas y las medidas cognitivo-funcionales.

Diseño del estudio en lenguaje sencillo Este es un estudio observacional longitudinal de cohorte: los investigadores observan y miden a los participantes a lo largo del tiempo sin administrar ningún fármaco o dispositivo experimental. La cohorte incluirá inicialmente hasta aproximadamente 90 adultos positivos para ApoE4, con planes de expandirse hacia 100 participantes a medida que el estudio madure; los participantes tienen al menos 55 años y tienen cognición normal o están solo muy levemente deteriorados en la línea de base.

El seguimiento del estudio dura 24 meses desde la visita basal. Cada participante asiste a visitas clínicas en persona en la línea de base (mes 0) y en los meses 6, 12, 18 y 24, con una ventana permitida de aproximadamente dos meses alrededor de cada seguimiento. Entre visitas, los participantes son monitoreados de forma continua o frecuente a través de herramientas digitales, incluyendo un anillo Oura y una aplicación de smartphone, para rastrear sueño, actividad física, métricas de frecuencia cardíaca, movilidad y ubicación, y tareas cognitivas o de habla digitales breves. Un subconjunto de aproximadamente diez participantes tendrá un monitoreo portátil especialmente intensivo.

No se administra ningún tratamiento experimental. En cambio, el enfoque está en recopilar datos detallados (genéticos, basados en sangre, cognitivos y digitales) de un grupo bien caracterizado de mayor riesgo para aplicar y probar el modelo de P&R. Si los participantes cumplen los criterios para DCL con biomarcadores positivos de Alzheimer (por ejemplo, si pTau217 se eleva), son referidos a un neurólogo, y pueden ser dados de alta del estudio una vez que se consideran "positivos para DCL".

¿Quién puede participar? La población objetivo consiste en adultos que ya saben que portan al menos una copia de la variante ApoE4 y tienen datos genómicos existentes de pruebas anteriores. Estas personas pueden provenir de atención clínica previa, estudios de investigación anteriores o servicios genéticos comerciales directos al consumidor, pero deben estar dispuestas a compartir sus datos con el estudio.

Criterios clave de inclusión:

Edad de 55 años o más al momento de la inscripción.

Al menos un alelo ApoE4 documentado por pruebas previas (por ejemplo, prueba clínica de ApoE, un panel genético o genotipado de investigación).

Secuenciación del genoma completo (WGS) o, si WGS no está disponible, un array de genotipado de alta densidad que cubra loci de riesgo de Alzheimer, con disposición a proporcionar los archivos de datos brutos (por ejemplo, VCF, FASTQ) para el cálculo de PRS.

Cognición normal o muy levemente deteriorada en la línea de base, según lo juzgado por pruebas cognitivas digitales y escalas estandarizadas (CDR global 0 o 0.5, sin diagnóstico de demencia).

Para participantes con cognición normal (CN) y deterioro cognitivo subjetivo (SCD), se aplicarán los criterios de clasificación del modelo de P&R, que combinan PRS, biomarcadores y datos cognitivos, para asignar niveles de riesgo.

Capacidad para proporcionar consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del estudio.

Disposición a usar dispositivos digitales (como un smartphone, sensores portátiles y un dispositivo de sueño como el anillo Oura) para monitoreo continuo o frecuente.

Notas importantes para posibles participantes:

El estudio no realiza genotipado de ApoE ni secuenciación del genoma completo como parte de la investigación; estos deben haberse realizado antes de la inscripción.

Las personas sin estado de portador de ApoE4 documentado, o sin datos genómicos disponibles adecuados para el cálculo de PRS, no son elegibles.

Los criterios de exclusión incluyen:

Un diagnóstico de demencia (de cualquier causa) en la línea de base.

Condiciones neurológicas mayores que podrían interferir con la evaluación cognitiva, como enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular con déficits continuos o convulsiones frecuentes.

Enfermedad psiquiátrica mayor (por ejemplo, depresión mayor no controlada o esquizofrenia) que interferiría con la participación o la interpretación de datos.

Enfermedad médica grave no controlada (como enfermedad cardíaca, hepática o renal inestable) que probablemente limite la esperanza de vida a menos de aproximadamente tres años.

Uso de fármacos en investigación o terapias modificadoras de la enfermedad de Alzheimer dentro de los seis meses anteriores, si estos pudieran alterar las trayectorias de los biomarcadores.

Contraindicaciones para procedimientos opcionales como EEG, resonancia magnética o tomografía por emisión de positrones (por ejemplo, ciertos dispositivos implantados o claustrofobia severa).

Incapacidad o falta de voluntad para usar herramientas de monitoreo digital requeridas, como falta de acceso a smartphone o discapacidades sensoriales severas que impidan su uso.

Negativa a compartir datos existentes de ApoE/genómicos o información del registro médico electrónico (EMR) según sea necesario para el estudio.

Los participantes que en el cribado ya cumplen los criterios para DCL con pTau217 elevada (es decir, DCL positivo para biomarcadores debido a Alzheimer) no continuarán en el estudio y serán referidos a un neurólogo.

El plan inicial es comenzar con un pequeño grupo "de vanguardia" de aproximadamente diez participantes que ya usan anillos Oura, luego expandirse gradualmente a un total de alrededor de 100 participantes con el tiempo, con una representación aproximadamente igual en categorías de PRS baja, promedio y alta entre portadores de ApoE4 con cognición normal.

¿Qué es el modelo de P&R y PRS? La puntuación de riesgo poligénico (PRS) utilizada en este estudio se deriva de datos del genoma completo utilizando tamaños de efecto de grandes GWAS y metaanálisis de Alzheimer bien validados. Para evitar el doble conteo, la región de APOE se excluye de la PRS, y el genotipo de APOE (como el número de alelos ApoE4) se modela por separado como su propio predictor.

En términos simplificados, la PRS se calcula mediante:

Seleccionar un conjunto de variantes genéticas comunes (polimorfismos de nucleótido único o SNPs) que se han asociado con el riesgo de Alzheimer en GWAS previos.

Para cada variante, multiplicar el número de alelos de riesgo que una persona porta (0, 1 o 2) por el tamaño de efecto correspondiente (razón de probabilidades logarítmicas) del estudio de descubrimiento.

Sumar estas contribuciones ponderadas en todos los SNPs seleccionados para obtener una puntuación única por persona.

Se realizan controles de calidad estándar y de ascendencia en los datos genéticos, y métodos como la poda de desequilibrio de ligamiento y umbrales de valor p ayudan a equilibrar el rendimiento predictivo con la complejidad de la puntuación. Una vez calculada, la PRS se estandariza (se convierte a una puntuación z) dentro de un grupo de referencia emparejado por ascendencia y se divide en cuantiles (por ejemplo, ~25% más bajo, siguiente 25%, siguiente 25%, ~25% más alto). Estas categorías se utilizan tanto para el reclutamiento (para asegurar un rango de riesgo genético) como para análisis de subgrupos del riesgo de conversión.

El modelo de P&R más amplio agrega capas adicionales además de PRS y APOE, potencialmente incluyendo:

Características proteómicas plasmáticas, incluyendo pTau217 y otros marcadores relacionados con Alzheimer como pTau181, relación Aβ42/40, GFAP y neurofilamento ligero (NfL).

Características de metilación del ADN vinculadas a cambios proteómicos y fenotipos cognitivos o cerebrales.

Medidas clínicas y neuropsicológicas de cognición y función.

Factores de riesgo médicos y de estilo de vida derivados del EMR (formando una puntuación de riesgo de demencia).

Métricas digitales y de dispositivos portátiles de Oura y aplicaciones de smartphone (patrones de sueño, actividad, frecuencia cardíaca, características del habla, etc.).

Usando datos de cohortes existentes, los investigadores probarán diferentes modelos de tiempo hasta el evento (como modelos de riesgos proporcionales de Cox) que predicen la conversión a DCL o DCL positivo para pTau217 y los compararán según el rendimiento estadístico (por ejemplo, discriminación y calibración), costo y practicidad. Se seleccionará un modelo de P&R "óptimo" y luego se "bloqueará" antes de analizar los datos de esta cohorte FIH. Para cada participante en el estudio, el modelo fijo generará una estimación de riesgo basal y los asignará a niveles de riesgo; esas predicciones se siguen prospectivamente para ver qué tan bien coinciden con los resultados reales.

¿Qué hacen realmente los participantes? Para un participante, la experiencia del estudio incluye una combinación de visitas clínicas, extracciones de sangre, evaluaciones digitales y uso continuo o frecuente de dispositivos portátiles.

Actividades principales:

Cribado y consentimiento (puede superponerse con la línea de base)

Revisión de elegibilidad, incluyendo confirmación del genotipo previo de ApoE4 y disponibilidad de WGS o datos de genotipado adecuados.

Firma del consentimiento informado y autorizaciones para compartir datos, incluyendo permiso para obtener datos genómicos de laboratorios previos, biobancos de investigación o compañías directas al consumidor.

Permiso opcional para acceder a datos pasados y futuros del anillo Oura.

Historial médico, neurológico y psiquiátrico, revisión de medicamentos, examen físico y neurológico, y signos vitales (algunos de los cuales pueden derivarse de dispositivos portátiles).

Revisión de cualquier prueba cognitiva, imagen y resultados de biomarcadores previos si están disponibles.

Visita basal (Mes 0)

En la visita clínica basal, los participantes se someten a:

Evaluaciones cognitivas y funcionales estándar, incluyendo el CDR (global y Suma de Cajas) y una batería neuropsicológica que cubre memoria, función ejecutiva y lenguaje.

Una batería cognitiva digital (por ejemplo, de Punto Health), diseñada para ser sensible a cambios sutiles entre cognición normal y DCL temprano.

Recolección de sangre (mediante venopunción o pinchazo en el dedo) para:

pTau217 plasmática y otros biomarcadores de Alzheimer (pTau181, Aβ42/40, GFAP, NfL).

Perfilación proteómica y del metiloma usando ensayos de laboratorio validados.

Pruebas de laboratorio clínicas como hemograma completo y panel metabólico, según sea necesario.

Punción lumbar indicada clínicamente opcional (no requerida para el estudio) si el propio clínico de la persona la recomienda para aclarar el diagnóstico; el líquido cefalorraquídeo sobrante puede compartirse para análisis exploratorios con un consentimiento de biobanco separado.

EEG opcional (paradigmas en reposo y basados en tareas) e imagen hiperspectral de la retina, si está disponible en el entorno clínico.

Imágenes opcionales (resonancia magnética o PET de amiloide) si son ordenadas por un clínico tratante como parte de la atención estándar; el estudio puede usar estos resultados de imágenes si los participantes están de acuerdo.

Iniciación del monitoreo digital: los participantes son entrenados para usar el anillo Oura y aplicaciones de smartphone que rastrean pruebas de olfato, ubicación/movilidad, actividad, patrones de habla y sueño.

Basándose en toda la información basal, incluyendo PRS, biomarcadores y datos cognitivos, se aplica el modelo de P&R para asignar a cada participante a una etapa de riesgo (como cognición normal, deterioro cognitivo subjetivo o DCL Etapa I) y a un nivel de riesgo dentro de esas etapas. Los participantes que ya cumplen los criterios para DCL positivo para pTau217 en la línea de base son referidos a un neurólogo y típicamente no permanecen en la cohorte principal enfocada en CN.

Visitas de seguimiento (Meses 6, 12, 18 y 24)

En cada visita de seguimiento programada, los participantes:

Proporcionan un historial de intervalo, incluyendo cualquier síntoma nuevo, eventos o cambios de medicación.

Repiten el CDR y pruebas neuropsicológicas seleccionadas para detectar cambios consistentes con criterios de DCL o progresión.

Repiten evaluaciones cognitivas digitales.

Se les extrae sangre nuevamente (pinchazo en el dedo o venosa) para pTau217 y otros biomarcadores; se realizan paneles proteómicos o del metiloma adicionales según lo permita el presupuesto.

Revisan la adherencia al monitoreo digital y solucionan cualquier problema con los dispositivos.

En algunos casos, repiten EEG e imagen de la retina en puntos de tiempo seleccionados (por ejemplo, línea de base y 24 meses) o en un subconjunto de participantes.

Se someten a resonancia magnética o PET solo si está clínicamente indicado o disponible como atención estándar, no como procedimientos de investigación obligatorios.

En cada visita, las puntuaciones de riesgo de P&R y las categorías de clasificación se actualizan para reflejar nuevos datos de biomarcadores y cognitivos.

Monitoreo digital continuo y visitas "activadas"

Entre visitas clínicas, los participantes usan el anillo Oura y aplicaciones de smartphone que recopilan información sobre sueño, actividad, frecuencia cardíaca, ubicación/movilidad y rendimiento en tareas cognitivas o de habla breves basadas en aplicaciones. Si estos sistemas, o los participantes mismos, señalan un posible deterioro cognitivo o funcional (por ejemplo, cambios en el patrón de sueño, actividad reducida, métricas de habla alteradas o deterioro en tareas digitales), el equipo del estudio puede programar una visita "activada" o evaluación remota.

Las evaluaciones activadas pueden incluir pruebas cognitivas focalizadas, repetición de pTau217 y otros biomarcadores sanguíneos, y podrían llevar a la referencia a un neurólogo si se cumplen los criterios para DCL con biomarcadores positivos. Los participantes que convierten a DCL positivo para biomarcadores son referidos para atención clínica y pueden detener el seguimiento de investigación intensivo adicional según el protocolo.

En total, cada participante típicamente tiene al menos cinco visitas en clínica y cinco recolecciones planificadas de biospecímenes en dos años, más cualquier visita adicional provocada por evaluaciones activadas.

Resultados y cómo se analizan

El resultado primario es la conversión desde un estado de cognición normal a DCL positivo para pTau217 Etapa I dentro de 24 meses. Esto se define por:

Cumplir los criterios de consenso para DCL debido a la enfermedad de Alzheimer, incluyendo deterioro cognitivo objetivo en pruebas estandarizadas y una puntuación global de CDR alrededor de 0.5 con CDR-SB en el rango de "deterioro cuestionable" o muy leve; y

Tener pTau217 plasmática por encima de un umbral validado para patología de Alzheimer, usando un ensayo clínicamente validado.

pTau217 en LCR, si está disponible de punción lumbar indicada clínicamente fuera del estudio, puede examinarse como un componente exploratorio pero no es requerida. Un análisis de subconjunto se enfoca en participantes con riesgo basal especialmente alto según el modelo de P&R, para examinar el tiempo hasta la conversión dentro de ese grupo.

Resultados secundarios clave incluyen:

Tiempo hasta la conversión desde cognición normal a DCL Etapa I, independientemente del estado de pTau217, y tiempo hasta la conversión de biomarcadores desde negativo a positivo para pTau217.

Tasas de conversión estimadas a diez años desde cognición normal a DCL Etapa I, extrapolando de los datos observados de dos años e informadas por datos de cohortes externas.

Razones de riesgo para enfermedad de Alzheimer de inicio tardío asociadas con puntuaciones de riesgo de P&R, categorías de PRS y trayectorias de biomarcadores.

Costo por participante y por evento de conversión detectado para diferentes estrategias de muestreo y monitoreo (por ejemplo, sangre por pinchazo en el dedo vs venosa, más vs menos visitas en persona, diferentes intensidades de monitoreo digital).

Valor predictivo incremental de características de monitoreo digital (olfato, ubicación, actividad, habla, EEG, sueño) más allá de factores de riesgo y biomarcadores más tradicionales, evaluado usando medidas como AUC/ROC y mejora de reclasificación neta.

Los análisis estadísticos son principalmente exploratorios y generadores de hipótesis, dado el tamaño de muestra modesto y la naturaleza FIH del estudio. El equipo estimará el rendimiento del modelo de P&R (como AUC/ROC) con intervalos de confianza, comparará modelos alternativos usando pruebas como la prueba de DeLong, y usará modelos de supervivencia y regresión logística para estudiar resultados de tiempo hasta el evento y binarios. Los datos faltantes se manejarán con métodos apropiados (por ejemplo, imputación múltiple o modelos de efectos mixtos), y los análisis de sensibilidad verificarán qué tan robustos son los resultados a diferentes suposiciones sobre los datos faltantes.

Manejo de datos, privacidad y seguridad Todos los datos del estudio se capturan en un sistema de captura de datos electrónicos seguro y conforme a las regulaciones, como REDCap o una plataforma equivalente. A cada participante se le asigna un ID de estudio único, y la información que identifica directamente a las personas se almacena por separado de los datos de investigación, vinculada a través de un archivo clave seguro. Los datos de dispositivos digitales se transmiten a través de canales cifrados y se almacenan en servidores seguros con controles de acceso basados en roles; solo el personal autorizado del estudio puede acceder a datos identificables, y la mayoría de los análisis usan conjuntos de datos codificados.

Para proteger la confidencialidad, todo el personal recibe capacitación en protecciones de sujetos humanos y requisitos de HIPAA. Los informes y publicaciones comparten solo información agregada o desidentificada; el intercambio de datos con colaboradores o patrocinadores usa conjuntos de datos desidentificados o limitados bajo acuerdos de uso de datos formales que prohíben la reidentificación y requieren salvaguardas apropiadas. Una autorización de HIPAA se incorpora al proceso de consentimiento, o se obtiene una exención cuando es apropiado. Cualquier uso futuro de biospecímenes almacenados o datos más allá del protocolo actual requerirá ya sea el consentimiento explícito del participante o determinaciones apropiadas del IRB y HIPAA.

Los riesgos potenciales para los participantes incluyen:

Riesgos físicos de las extracciones de sangre (malestar breve, hematomas, raramente infección o desmayo) y de la punción lumbar si se realiza clínicamente (dolor de cabeza, dolor de espalda, sangrado o infección muy raros).

Riesgos mínimos del EEG y la imagen de la retina (malestar leve o fatiga).

Exposición a radiación de las tomografías por emisión de positrones de amiloide cuando están clínicamente indicadas, así como posible ansiedad sobre los resultados de las imágenes.

Riesgos de privacidad del monitoreo digital de ubicación, actividad y características relacionadas con el habla, incluyendo la posibilidad, por baja que sea con salvaguardas, de violaciones de datos.

Riesgos psicológicos, como ansiedad o angustia relacionada con conocer el riesgo genético, el estado de los biomarcadores o cambios cognitivos tempranos.

Las estrategias de mitigación de riesgos incluyen usar personal capacitado y procedimientos estándar para la recolección de muestras, limitar las imágenes a lo clínicamente necesario, implementar medidas robustas de ciberseguridad y ofrecer asesoramiento y referencias sobre información genética y de biomarcadores. Los participantes pueden optar por no participar en componentes opcionales específicos (por ejemplo, compartir LCR o ciertas características digitales) mientras continúan en otras partes del estudio donde sea factible. Debido a que el estudio es observacional con riesgo mínimo a moderado, inicialmente no se planea una Junta Externa de Monitoreo de Seguridad de Datos formal, pero podría agregarse si lo solicita el IRB o los patrocinadores; el investigador principal supervisa el monitoreo continuo de seguridad y reporta eventos adversos graves al IRB según la política institucional.

Consentimiento informado y compartir resultados Antes de cualquier procedimiento específico del estudio, personal calificado obtiene el consentimiento informado en un entorno privado. La discusión del consentimiento cubre el propósito del estudio, en qué consiste la participación, riesgos y beneficios potenciales, alternativas (incluyendo no participar), cómo se protegerá la confidencialidad, cómo pueden compartirse los datos y la naturaleza voluntaria de la participación (incluyendo el derecho a retirarse sin afectar la atención clínica). El proceso de consentimiento también explica cómo pueden manejarse los resultados genéticos y de biomarcadores y bajo qué condiciones podrían devolverse los resultados individuales.

Para el monitoreo digital, los materiales de consentimiento describen claramente qué tipos de datos se recopilan (por ejemplo, ubicación basada en GPS, acelerometría y características del habla pero no el contenido hablado real), cómo se usan esos datos y cómo los participantes pueden pausar o descontinuar ciertos componentes digitales si lo desean. El estudio no inscribe a niños, prisioneros o personas embarazadas; estos grupos están explícitamente excluidos. Para adultos mayores con cambios cognitivos sutiles, el estudio evaluará formalmente la capacidad de toma de decisiones cuando haya preocupación y puede involucrar a representantes legalmente autorizados cuando lo permita la política institucional y sea aprobado por el IRB.

Al final del estudio, los hallazgos se difundirán a través de publicaciones científicas y presentaciones en conferencias, usando datos desidentificados o agregados. Se ofrecerá a los participantes un resumen en lenguaje sencillo de los resultados generales si lo desean, para que puedan entender lo que el estudio aprendió sobre la detección temprana y la clasificación de riesgo en la enfermedad de Alzheimer.