에틸-에이코사펜타엔산 및 지발성 운동이상증

배경:

기존 항정신병 약물의 주요 한계 중 하나는 추체외로 증상(EPS)을 유발하는 경향이 높다는 것입니다. 지연성 운동이상증(TD)은 특히 흔하고 치료에 저항하는 한 문제를 일으킵니다. TD는 임상 환경에서 잘 인식되지 않습니다. 그러나 유병률 연구에 따르면 기존의 항정신병약으로 치료받은 환자의 5%에서 처음 8년 동안 매년 TD가 발생하며 평균 보고된 유병률은 17~23%입니다. 대부분의 경우 장애가 경미하고 고통스럽지는 않지만 TD는 사회적 및 직업적 손상뿐만 아니라 질병에 대한 낙인 추가에 기여합니다. 소수의 사람들은 극도로 고통스럽고 무력하며 심지어 생명을 위협할 수도 있는 심각한 증상을 나타냅니다. TD의 치료는 어렵습니다. 항정신병 약물의 용량 감소 또는 중단은 역설적으로 TD 증상의 악화를 초래할 수 있으며 또한 정신병적 재발을 촉진할 위험이 있습니다. 클로자핀과 아마도 보툴리눔 독소(지발성 긴장 이상증에 대한), 비타민 E7 및 비타민 B6를 제외하고 TD에 대한 모든 치료 양식의 효능을 나타내는 증거는 거의 없습니다.

새로운 항정신병약은 정신분열증 치료에 큰 영향을 미쳤습니다. 전임자에 비해 이러한 제제의 주요 이점은 EPS(아마도 TD)를 유발할 위험이 줄어든다는 것입니다. 그러나 높은 구입 비용으로 인해 전 세계적으로 가용성이 제한되었으며 많은 환자가 가까운 장래에 기존 항정신병약에 계속 노출될 것입니다. 따라서 TD에 대한 효과적이고 저렴한 치료법의 개발은 큰 이점이 될 것입니다.

이 시험의 근거:

TD에 대한 효과적이고 저렴한 치료를 위한 한 가지 가능한 후보는 해양 및 식물 공급원에서 얻은 오메가-3 다중 불포화 지방산인 에이코사펜타엔산(EPA)입니다. EPA가 표준 항정신병 치료와 병용될 때 정신분열증의 증상을 개선할 수 있다는 증거 외에도 EPA가 TD 치료에 역할을 할 수 있다고 믿을 만한 이유가 있습니다. 만성 정신분열증을 앓고 있는 20명의 입원 대상자에 대한 공개 연구는 식이 EPA와 TD의 중증도 사이에 유의한 역 상관관계를 보고했습니다. 6주 동안 표준 EPA가 풍부한 마린 오일로 이들 피험자를 치료한 결과 TD가 크게 개선되었습니다. 우리는 최근 만성 난치성 정신분열증 환자 40명을 대상으로 에틸-EPA 3g/일과 위약을 표준 항정신병 치료에 추가하는 12주 무작위 이중 맹검 연구를 완료했습니다(출판용으로 제출됨). 파킨슨병, 근긴장이상 또는 정좌불능증 점수에 대한 추체외로 증상 평가 척도(ESRS)의 변화에 ​​대해 그룹 간에 차이가 없었지만, 에틸-EPA 그룹은 12주에 ESRS 이상운동증 점수에서 유의하게 더 큰 감소를 보였습니다(p=0.008). . 이 결과는 잠재적으로 매우 중요합니다. 샘플에서 질병의 만성적 특성을 감안할 때 이러한 운동 이상 증상의 대부분은 TD로 인한 것일 수 있습니다. 이 동일한 연구는 또한 전체 증상 감소(PANSS 총계) 측면에서 에틸-EPA 그룹에 대한 상당한 이점을 보고했으며(p=0.03), 공분산 분석은 PANSS 총 점수 감소와 ESRS 이상운동증 점수 감소 사이의 연관성을 나타냈습니다.

이 연구는 또한 EPA가 항운동이상 효과와 관련된 항정신병 효과를 가질 수 있는지 여부를 조사할 것입니다. 정신분열증의 질병 과정의 내재적 측면이 심각한 형태의 질병을 가진 개인이 항정신병약물에 의해 유발된 TD에 걸리기 쉽다는 것이 제안되었습니다. 이 저자들은 mesolimbic 및 mesocortical 도파민 신경계의 병리학적 과잉 활동이 적절한 치료에도 불구하고 정신병 증상의 지속성을 중재할 수 있는 반면, TD 취약성 증가는 항정신병 약물 노출에 의해 강화되는 이 과정에서 과도한 흑색선조체 도파민 활동으로 인해 발생할 수 있다고 가정합니다. 그렇다면 EPA는 일반적인 메커니즘에 의해 항운동이상 및 항정신병 효과를 모두 가질 수 있습니다. 이것은 예비 연구(미발표)에서 이상운동증 점수의 감소와 전반적인 증상의 감소 사이에서 발견한 중요한 연관성을 설명할 것입니다.

목표:

기본 목표:

• 지연성 운동이상증(TD)의 증상을 줄이는 보조 약물로서 에틸-에이코사펜타엔산(에틸-EPA)과 위약의 효능을 비교합니다.

보조 목표:

• 이들 피험자의 정신병 증상을 감소시키는 보충 약물로서 에틸-EPA 대 위약의 효능을 비교하기 위함.
• 에틸-EPA의 항이상운동 및 항정신병 작용 사이에 연관성이 있는지 평가하기 위함.
• 에틸-EPA의 안전성과 내약성을 조사합니다.

시험 디자인:

이것은 정신분열증 또는 정신분열 정동 장애 환자의 확립된 TD 치료에서 에틸-EPA와 위약의 이중 맹검, 무작위, 평행 그룹 비교입니다. 시험 전 스크리닝이 있을 것이며, 그 후 피험자는 12주 동안 무작위 치료 단계에 들어갈 것입니다. 응답자에게는 추가 40주 동안 에틸-EPA를 사용한 개방형 추가 치료 옵션이 제공됩니다.

환자 선택:

환자 출처: 케이프 타운 광역 지역의 주립 병원 및 지역 사회 정신과 서비스의 입원 및 외래 환자.

환자 수: 84명의 적격 환자가 시험 치료에 무작위 배정되면 모집이 중단됩니다. 채용 기간은 12개월에서 18개월로 예상됩니다.

사전 심사:

선별 절차 전에 사전에 서면 동의를 얻습니다. 모든 환자는 시험에 대한 자격을 평가하기 위해 선별됩니다. 스크리닝 방문에는 다음이 포함됩니다.

• 동의
• 정신 병력
• 병력
• 신체 검사
• 진단
• 인구 통계학
• 활력징후
• 실험실 테스트

시험 치료:

대상자는 무작위로 캡슐화된 에틸-EPA 보충제 2g/일(2X500mg 캡슐 1일 2회)(Laxdale Ltd.) 또는 위약(약용 액체 파라핀 BP 2g/일)을 받도록 무작위로 배정되며, 그들은 연구 기간 동안 받고 있었습니다. 에틸 EPA는 어유의 고도로 정제된 유도체입니다. 식품의약국(FDA)은 EPA 용량이 하루 최대 3g까지 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 어유의 상태를 확인했습니다. 시험 용품은 독립 계약 임상 시험 용품 회사(DHP)에서 포장하며, DHP는 전체 시험에 대한 위약 및 활성 팩을 준비하고 팩에 무작위 번호를 할당합니다. 무작위화 코드는 평가판이 완료된 후 깨집니다.

병용 치료:

이전 6주 동안 안정적인 약물 치료를 받은 피험자만 고려됩니다. 시험 기간 동안 향정신성 약물이 고정됩니다.

항콜린제:

치료 긴급 추체외로 증상(EPS)에 대해 무작위배정 후 항콜린제를 처방할 수 있습니다.

기타 향정신성 약물:

시험에 들어가기 전에 다른 향정신성 약물(항불안제, 최면제, 항우울제, 기분 안정제)로 안정화된 환자는 이러한 약물을 계속 사용할 수 있습니다. 항불안제 또는 최면 약물은 예를 들어 치료 긴급 상태에 대해 처방될 수 있습니다. 불면증 또는 급성 불안.

기타 병용 약물:

시험 시작 전에 복용한 신체 상태에 대한 모든 약물은 계속될 수 있습니다.

시험 과정 동안 발생하는 다른 상태에 대한 약물 치료는 조사자의 재량에 따라 허용됩니다.

다른 오메가-3 지방산 제제는 허용되지 않습니다.

시험 방법

평가:

주요 결과 측정:

• 기준선에서 12주차까지 추체외로 증상 평가 척도(ESRS) 이상운동증 점수의 변화.

TD에 미치는 영향에 대한 이차 결과 측정:

• 파킨슨병, 근긴장이상, 정좌불능증 및 기준선에서 12주까지의 총 점수에 대한 ESRS의 변화
• 12주차에 ESRS 총점의 30% 감소를 달성한 각 그룹의 피험자 비율.
• 완화 시간(ESRS 총점의 30% 감소로 정의됨).
• 12주에 3 미만의 TD 점수의 CGI 중증도를 달성한 환자의 비율.

정신병에 미치는 영향에 대한 이차 결과 측정:

• 기준선에서 12주까지 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS) 총, 양성, 음성 및 일반 정신병리학 점수의 변화

TD 점수의 변화와 정신병 증상의 변화 사이의 관계 평가:

• 위의 TD 측정치와 정신병 증상 사이의 상관 관계를 찾을 것입니다.

안전성 및 내약성에 대한 이차 결과 측정:

1. 치료 긴급 EPS의 발생률은 항콜린제를 필요로 하는 대상체의 비율에 의해 각 방문에서 평가될 것입니다.
2. 기타 내약성 및 안전 조치에는 부작용, 활력 징후 및 체중 보고가 포함됩니다.
3. 모든 동시 투약이 기록됩니다.
4. 신체 검사는 방문 1에서 수행됩니다.
5. 실험실 테스트:

간 기능, 혈액학 및 프로락틴 외에도 출혈 시간, 공복 혈당 및 공복 지질도 검사가 수행됩니다. EPA는 FDA에 의해 하루 최대 3g의 용량에서 일반적으로 안전하다고 인정되는 것으로 분류되지만 출혈 시간, 혈당 조절 및 저밀도 지단백 콜레스테롤에 대한 부작용이 보고되었습니다.

정맥 천자는 사전 시험 스크린(방문 1), 방문 4(4주) 및 종점(방문 6)에서 수행됩니다.

다음 테스트가 수행됩니다.

• 알칼리성 포스파타아제, 알라닌 아미노전이효소, 아스파르테이트 아미노전이효소
• 헤모글로빈, 혈소판 수, 총 백혈구 수, 감별 백혈구 수
• 프로락틴
• 출혈 시간
• 리포그램(단식)
• 혈당(공복)

부작용 및 환자 철회:

임의의 새로운 의학적 상태 또는 휴약 및 무작위 단계 동안 발생하는 기존 의학적 상태의 악화는 사례 기록 양식(CRF's)에 기록됩니다.

재판 철회:

이는 다음과 같은 이유로 발생할 수 있습니다.

• 프로토콜 위반
• 동의 철회
• 환자의 상태 악화 또는 효능 부족
• 불리한 사건의 발생
• 환자는 후속 조치를 잃었다

데이터 관리:

모든 데이터는 사례 기록 양식에 기록됩니다. 두 명의 훈련된 사람이 독립적으로 데이터베이스에서 이중 데이터 입력을 수행합니다. 두 개의 데이터 입력 프로세스 각각과 이중 데이터 입력의 비교 후에 확인이 수행됩니다.

통계 계획:

통계 분석은 생물 통계학자가 수행합니다. 이 연구의 주요 목적은 12주의 치료에서 TD 증상을 감소시키는 에틸-EPA 대 위약의 능력을 평가하는 것입니다. 따라서 주요 귀무 가설은 에틸-EPA가 1차 효능 측정에서 위약과 다르지 않을 것이라는 것입니다.

샘플 크기 추정:

우리 센터에서 수행된 이전 시험에서 표준 편차로 2.13을 제공한 이전 항정신병 약물에 대한 추가 기능으로 에틸-EPA 및 위약으로 치료한 후 12주 동안 ESRS 이상운동증 점수 변화의 추정치를 얻었습니다. (널리 알려지지 않은). 이 추정치를 사용하고 5% 및 90% 검정력의 유의 수준을 사용하면 무작위 그룹당 32명의 환자는 기준선에서 종점까지 ESRS 이상운동증 점수(예비 연구에서 얻은 차이)의 변화에서 1.75포인트 차이를 감지하기에 충분합니다. 30%의 예상 철회율을 고려하여 치료 그룹당 42명의 환자를 이 연구에 모집해야 합니다.

통계 분석:

연구가 끝날 때 단일 통계 분석이 수행됩니다. 모든 테스트는 5% 유의 수준(양측)에서 해석됩니다. 데이터 분석은 Statistica 소프트웨어(StatSoft, Inc.)로 수행됩니다.

효능 분석

1차 효능 종점:

1차 효능 척도는 ESRS 이상운동증 점수가 기준선에서 종점까지 변화하는 것입니다. 이는 기준선 점수, 받은 치료, 센터 및 센터 간 상호 작용을 요인으로 포함하는 공분산 분석을 사용하여 분석됩니다. LOCF(마지막 관찰 이월)와 함께 치료 의도에 따라 비교가 수행됩니다. 프로토콜별 모집단에 대해 추가 분석이 수행될 것이며 LOCF가 없는 프로토콜별 모집단에 대한 분석이 수행되어 이 시험에서 철회의 영향을 평가할 것입니다.

2차 효능 종점:

파킨슨증, 정좌불능증 및 근긴장이상증에 대한 ESRS 점수와 PANSS 총점 및 하위 척도 점수는 ESRS 이상운동증 점수와 동일한 방식으로 분석됩니다.

관심 있는 주요 비교를 평가하기 위해 p-값과 95% 신뢰 구간이 모두 표시됩니다.

Student's t test 및 Pearson's Product Moment Correlation Coefficient는 각각 숫자 변수 간의 단변량 차이 및 상관 관계에 사용됩니다. TD 점수에 대한 개별 변수의 기여도를 결정하기 위해 최소 제곱 방법을 사용하여 동시 입력과 함께 회귀 분석으로 중요한 단변량 결과가 이어집니다.

반응자로 분류된 환자의 비율에 대한 예측 변수의 기여의 중요성은 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다.

완화 시간이 계산됩니다. 두 그룹에 대한 관해 시간의 비교는 생존 곡선에 대한 Kaplan-Meier 추정치의 관점에서 이루어집니다. 공변량에 대한 제어는 Cox 비례 위험 회귀에 의해 수행됩니다.

최소 1회 용량의 시험 약물을 받는 모든 환자는 안전성/내약성 평가에 포함될 것입니다.

부작용:

부작용 빈도는 신체 시스템별로 요약됩니다. 모든 부작용은 중증도 및 치료와의 관계와 함께 신체 계통 분류별로 정렬된 표에 표시됩니다. 부작용은 부록에 전체 목록으로 표시됩니다.

실험실 테스트:

검사 결과(혈액학 및 생화학)는 검사실의 정상 범위를 사용하여 요약 및 평가됩니다. 데이터는 정상/비정상 범주로 표로 작성됩니다. 테스트 과정에서 데이터의 변경 사항을 요약하기 위해 적절한 경우 시프트 테이블이 구성됩니다.

활력 징후 및 신체 검사:

수축기 혈압, 이완기 혈압, 이중 압력 곱 및 심박수는 처리군별로 기술적으로 요약될 것이다. 각 신체검사 변수에 대한 빈도표가 계산됩니다.

윤리적 고려 사항:

이 연구는 The Declaration of Helsinki(남아프리카 공화국 개정판, 1996) 및 ICH 우수 임상 관리 지침(1997)을 준수합니다.

임상시험은 Stellenbosch 대학의 기관 검토 위원회와 남아프리카 의약품 관리 위원회(규제 기관)의 승인을 위해 제출됩니다.