Kwas etylo-eikozapentaenowy i późna dyskineza

Tło:

Jednym z głównych ograniczeń konwencjonalnych leków przeciwpsychotycznych jest ich duża skłonność do wywoływania objawów pozapiramidowych (EPS). Późne dyskinezy (TD) w szczególności powodują problemy, o ile są powszechne i oporne na leczenie. TD jest niedostatecznie rozpoznawana w warunkach klinicznych. Jednak badania dotyczące rozpowszechnienia wskazują, że u 5% pacjentów leczonych konwencjonalnymi lekami przeciwpsychotycznymi każdego roku przez pierwsze osiem lat rozwija się TD, przy średniej zgłaszanej częstości występowania w regionie między 17 a 23%. Chociaż w większości przypadków zaburzenie ma łagodny przebieg i nie jest uciążliwe, TD przyczynia się do upośledzenia społecznego i zawodowego, a także do dalszej stygmatyzacji choroby. Mniejszość rozwija poważne objawy, które są niezwykle niepokojące i upośledzające, a nawet mogą zagrażać życiu. Leczenie TD jest trudne. Zmniejszenie dawki lub odstawienie leków przeciwpsychotycznych może paradoksalnie skutkować zaostrzeniem objawów TD, a także grozić przyspieszeniem nawrotu psychotycznego. Z wyjątkiem klozapiny i być może toksyny botulinowej (stosowanej w późnej dystonii), witaminy E7 i witaminy B6 istnieje niewiele dowodów wskazujących na skuteczność jakiejkolwiek metody leczenia TD.

Nowe leki przeciwpsychotyczne wywarły ogromny wpływ na leczenie schizofrenii. Główną przewagą tych środków nad ich poprzednikami jest zmniejszone ryzyko wywołania EPS (i prawdopodobnie TD). Jednak wysokie koszty zakupu ograniczyły ich dostępność na całym świecie i wielu pacjentów będzie nadal narażonych na konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne w dającej się przewidzieć przyszłości. Opracowanie skutecznego i niedrogiego leczenia TD byłoby zatem bardzo korzystne.

Uzasadnienie tej rozprawy:

Jednym z możliwych kandydatów na skuteczne i niedrogie leczenie TD jest kwas eikozapentaenowy (EPA), wielonienasycony kwas tłuszczowy omega-3 pozyskiwany ze źródeł morskich i roślinnych. Oprócz dowodów sugerujących, że EPA może złagodzić objawy schizofrenii w połączeniu ze standardowym leczeniem przeciwpsychotycznym, istnieją również powody, by sądzić, że EPA może odgrywać rolę w leczeniu TD. Otwarte badanie z udziałem 20 hospitalizowanych osób z przewlekłą schizofrenią wykazało istotną odwrotną korelację między EPA w diecie a nasileniem TD. Leczenie tych osobników standardowym olejem ze zwierząt morskich bogatym w EPA przez 6 tygodni spowodowało znaczną poprawę TD. Niedawno zakończyliśmy 12-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe badanie z etylo-EPA w dawce 3 g/dzień w porównaniu z placebo jako uzupełnienie standardowego leczenia przeciwpsychotycznego, u czterdziestu pacjentów z przewlekłą, oporną na leczenie schizofrenią (przesłane do publikacji). Chociaż nie było różnic między grupami pod względem zmian w skali oceny objawów pozapiramidowych (ESRS) dla wyników parkinsonizmu, dystonii lub akatyzji, grupa etylo-EPA wykazała znacznie większe zmniejszenie wyników dyskinezy ESRS po 12 tygodniach (p = 0,008). . Wynik ten ma potencjalnie duże znaczenie. Biorąc pod uwagę przewlekły charakter choroby w naszej próbie, większość z tych objawów dyskinetycznych prawdopodobnie była spowodowana TD. W tym samym badaniu odnotowano również znaczącą przewagę grupy etylo-EPA pod względem ogólnej redukcji objawów (całkowity PANSS) (p=0,03), a analiza kowariancji wykazała związek między całkowitym zmniejszeniem wyniku PANSS a zmniejszeniem wyniku dyskinezy ESRS.

W badaniu tym zbadane zostanie również, czy EPA może mieć działanie przeciwpsychotyczne, które jest związane z działaniem przeciwdyskinetycznym. Sugerowano, że nieodłączny aspekt procesu chorobowego schizofrenii predysponuje osoby z ciężkimi postaciami choroby do TD wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi. Autorzy ci stawiają hipotezę, że patologiczna nadmierna aktywność dopaminowych układów nerwowych mezolimbicznego i mezokortykalnego może pośredniczyć w utrzymywaniu się objawów psychotycznych pomimo odpowiedniego leczenia, podczas gdy zwiększona podatność na TD może być spowodowana nadmierną aktywnością nigrostriatalnej dopaminy z tego procesu, która jest wzmacniana przez ekspozycję na leki przeciwpsychotyczne. Jeśli tak jest, to możliwe, że EPA może, dzięki wspólnemu mechanizmowi, mieć zarówno działanie przeciwdyskinetyczne, jak i przeciwpsychotyczne. To wyjaśniałoby znaczący związek, który znaleźliśmy między zmniejszeniem wyników dyskinezy a zmniejszeniem ogólnych objawów w naszym wstępnym badaniu (nieopublikowanym).

Cele:

Podstawowy cel:

• Porównanie skuteczności kwasu etylo-eikozapentaenowego (etylo-EPA) z placebo jako leku uzupełniającego w zmniejszaniu objawów późnej dyskinezy (TD).

Cele drugorzędne:

• Porównanie skuteczności etylo-EPA i placebo jako leku uzupełniającego w zmniejszaniu objawów psychozy u tych osób.
• Aby ocenić, czy istnieje związek między działaniem przeciwdyskinetycznym i przeciwpsychotycznym etylo-EPA.
• Zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji etylo-EPA.

Projekt próbny:

Jest to podwójnie ślepe, randomizowane porównanie grup równoległych etylo-EPA i placebo w leczeniu ustalonej TD u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym. Zostanie przeprowadzony test przesiewowy, po którym pacjenci przejdą do randomizowanej fazy leczenia trwającej 12 tygodni. Ratownicy otrzymają wówczas opcję otwartego leczenia uzupełniającego etylo-EPA przez kolejne 40 tygodni.

Wybór pacjenta:

Źródło pacjentów: Pacjenci hospitalizowani i ambulatoryjni ze szpitali stanowych i środowiskowych usług psychiatrycznych w aglomeracji Kapsztadu.

Liczba pacjentów: Rekrutacja zostanie zakończona, gdy 84 kwalifikujących się pacjentów zostanie losowo przydzielonych do leczenia próbnego. Przewidywany okres rekrutacji od 12 do 18 miesięcy.

Pokazy przedprocesowe:

Pisemna, świadoma zgoda zostanie uzyskana przed procedurami przesiewowymi. Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu, aby ocenić, czy kwalifikują się do badania. Wizyta przesiewowa obejmie:

• Świadoma zgoda
• Historia psychiatryczna
• Historia medyczna
• Badanie lekarskie
• Diagnoza
• Demografia
• Oznaki życia
• Testy laboratoryjne

Leczenie próbne:

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania kapsułkowanego suplementu etylo-EPA 2 g/dzień (kapsułki 2 x 500 mg dwa razy dziennie) (Laxdale Ltd.) lub placebo (lecznicza parafina płynna BP 2 g/dzień), oprócz leku, który otrzymywali przez cały czas trwania badania. Ethyl EPA to wysoko oczyszczona pochodna oleju rybiego. Food and Drug Administration potwierdziła status oleju rybnego jako ogólnie uznanego za bezpieczny przy dawkach EPA do 3 g/dzień. Materiały do ​​badań zostaną zapakowane przez niezależną firmę zajmującą się dostarczaniem materiałów do badań klinicznych (DHP), która przygotuje opakowania z placebo i substancjami czynnymi na całe badanie i przypisze numery randomizacji do opakowań. Kod randomizacji zostanie złamany po zakończeniu badania.

Leczenie skojarzone:

Uwzględnieni zostaną tylko pacjenci, którzy byli na stabilnym leku przez poprzednie 6 tygodni. Leki psychotropowe zostaną ustalone na czas trwania badania.

Leki antycholinergiczne:

Leki antycholinergiczne mogą być przepisywane po randomizacji w przypadku objawów pozapiramidowych związanych z leczeniem (EPS).

Inne leki psychotropowe:

Pacjenci, których stan ustabilizowano na innych lekach psychotropowych (przeciwlękowych, nasennych, przeciwdepresyjnych, stabilizujących nastrój) przed włączeniem do badania, mogą kontynuować przyjmowanie tych leków. Leki przeciwlękowe lub nasenne mogą być przepisywane w nagłych stanach leczenia, np. bezsenność lub ostry niepokój.

Inne leki towarzyszące:

Wszelkie leki przeciw dolegliwościom fizycznym, które były przyjmowane przed rozpoczęciem badania, mogą być kontynuowane.

Leki na inne schorzenia, które pojawią się w trakcie badania, będą dozwolone według uznania badacza.

Inne preparaty kwasów tłuszczowych omega-3 są niedozwolone.

Metody próbne

Oceny:

Podstawowa miara wyniku:

• Zmiana w skali oceny objawów pozapiramidowych (ang. Extrapiramidal Symptom Rating Scale, ESRS) w zakresie dyskinezy od wartości początkowej do 12. tygodnia.

Wtórne miary wyniku dla wpływu na TD:

• Zmiana w ESRS dla parkinsonizmu, dystonii, akatyzji i całkowitych wyników od wartości początkowej do tygodnia 12
• Odsetek pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli 30% redukcję całkowitej punktacji ESRS w 12. tygodniu.
• Czas do remisji (zdefiniowany jako 30% redukcja całkowitej punktacji ESRS).
• Odsetek pacjentów, u których po 12 tygodniach uzyskano wynik w skali CGI Severity of TD < 3.

Drugorzędowe miary wyniku dla wpływu na psychozę:

• Zmiana w ogólnej, pozytywnej, negatywnej i ogólnej skali objawów psychopatologicznych (PANSS) od wartości początkowej do 12. tygodnia

Ocena związku między zmianą wyników TD a zmianą objawów psychozy:

• Poszukiwane będą korelacje między powyższymi miarami TD a objawami psychozy.

Miary wyników drugorzędowych dla bezpieczeństwa i tolerancji:

1. Częstość występowania EPS związanego z leczeniem będzie oceniana podczas każdej wizyty na podstawie odsetka osób wymagających leczenia antycholinergicznego.
2. Inne środki tolerancji i bezpieczeństwa będą obejmować zgłaszanie zdarzeń niepożądanych, parametrów życiowych i masy ciała.
3. Wszystkie jednoczesne leki będą rejestrowane.
4. Badanie fizykalne zostanie przeprowadzone podczas wizyty 1.
5. Testy laboratoryjne:

Oprócz czynności wątroby, hematologii i prolaktyny zostaną wykonane następujące badania: czas krwawienia, poziom cukru we krwi na czczo oraz lipogram na czczo. Chociaż EPA jest klasyfikowana przez FDA jako ogólnie uznawana za bezpieczną w dawkach do 3 g dziennie, istnieją doniesienia o niekorzystnym wpływie na czas krwawienia, kontrolę glikemii i cholesterol lipoprotein o małej gęstości.

Wkłucie do żyły zostanie wykonane podczas badania przesiewowego przed badaniem (wizyta 1), wizyty 4 (tydzień 4) oraz w punkcie końcowym (wizyta 6).

Przeprowadzone zostaną następujące testy:

• fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa
• hemoglobina, liczba płytek krwi, całkowita liczba białych krwinek, różnicowa liczba białych krwinek
• prolaktyna
• czas krwawienia
• lipogram (na czczo)
• cukier we krwi (na czczo)

Zdarzenia niepożądane i wycofanie pacjentów:

Każdy nowy stan chorobowy lub pogorszenie istniejącego stanu chorobowego występujące podczas fazy wymywania i randomizacji zostaną odnotowane w formularzach dokumentacji przypadku (CRF).

Wycofanie się z próby:

Może to nastąpić z jednego z następujących powodów:

• Naruszenie protokołu
• Wycofanie zgody
• Pogorszenie stanu pacjenta lub brak skuteczności
• Wystąpienie zdarzenia niepożądanego
• Pacjent stracił kontrolę

Zarządzanie danymi:

Wszystkie dane zostaną odnotowane w kartotekach spraw. Dwie przeszkolone osoby samodzielnie dokonają podwójnego wpisu danych w bazie danych. Weryfikacje będą przeprowadzane podczas każdego z dwóch procesów wprowadzania danych oraz po porównaniu podwójnego wprowadzania danych.

Plan statystyczny:

Analizy statystyczne przeprowadzi biostatystyk. Głównym celem tego badania jest ocena zdolności etylo-EPA w porównaniu z placebo do zmniejszenia objawów TD w ciągu 12 tygodni leczenia. Główną hipotezą zerową jest zatem to, że etylo-EPA nie będzie się różnić od placebo pod względem podstawowego pomiaru skuteczności.

Oszacowanie wielkości próby:

Otrzymaliśmy oszacowanie zmienności zmiany wyników dyskinezy ESRS po 12 tygodniach leczenia etylo-EPA i placebo jako dodatek do ich poprzedniego leku przeciwpsychotycznego z poprzedniego badania przeprowadzonego w naszym ośrodku, które dało 2,13 jako odchylenie standardowe (niepublikowane). Korzystając z tego oszacowania i przy poziomie istotności 5% i 90% mocy, 32 pacjentów na grupę zrandomizowaną wystarczyłoby do wykrycia różnicy 1,75 punktu w zmianie wyników dyskinezy ESRS (różnica uzyskana w naszym badaniu wstępnym) od wartości początkowej do punktu końcowego. Biorąc pod uwagę szacunkową stopę wycofania wynoszącą 30%, do tego badania będziemy musieli zrekrutować 42 pacjentów na grupę leczoną.

Analiza statystyczna:

Na koniec badania zostanie przeprowadzona pojedyncza analiza statystyczna. Wszystkie testy będą interpretowane na poziomie istotności 5% (dwustronne). Analizy danych zostaną przeprowadzone za pomocą oprogramowania Statistica (StatSoft, Inc.).

Analiza skuteczności

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności:

Podstawową miarą skuteczności będzie zmiana wyniku dyskinezy ESRS od wartości początkowej do punktu końcowego. Zostanie to przeanalizowane przy użyciu analizy kowariancji, w tym punktacji wyjściowej, otrzymanego leczenia, ośrodka i interakcji między ośrodkami jako czynnikami. Porównania zostaną przeprowadzone według zamiaru leczenia, z przeniesieniem ostatniej obserwacji (LOCF). Dodatkowa analiza zostanie przeprowadzona na populacji zgodnej z protokołem, a analiza zostanie przeprowadzona na populacji zgodnej z protokołem bez LOCF w celu oceny skutków wycofania się z tego badania.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

Wyniki ESRS dla parkinsonizmu, akatyzji i dystonii, jak również wyniki całkowite i podskalowe PANSS będą analizowane w taki sam sposób, jak wynik dyskinezy ESRS.

W celu oceny głównego porównania będącego przedmiotem zainteresowania zostaną przedstawione zarówno wartości p, jak i 95% przedziały ufności.

Test t-Studenta i współczynnik korelacji momentu iloczynu Pearsona zostaną użyte odpowiednio dla różnic jednowymiarowych i korelacji między zmiennymi numerycznymi. Aby określić wkłady poszczególnych zmiennych w wyniki TD, po znaczących wynikach jednowymiarowych zostanie przeprowadzona analiza regresji z jednoczesnym wprowadzeniem, przy użyciu metody najmniejszych kwadratów.

Znaczenie udziału zmiennych predykcyjnych w odsetku pacjentów sklasyfikowanych jako reagujący zostanie przeanalizowane przy użyciu regresji logistycznej.

Czas do remisji zostanie obliczony. Porównanie czasu do remisji dla obu grup będzie oparte na szacunkach Kaplana-Meiera dla ich krzywych przeżycia. Kontrola dla współzmiennych zostanie przeprowadzona za pomocą regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.

Wszyscy pacjenci otrzymujący co najmniej jedną dawkę badanego leku zostaną włączeni do oceny bezpieczeństwa/tolerancji.

Zdarzenia niepożądane:

Częstotliwości zdarzeń niepożądanych zostaną podsumowane według układów organizmu. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną przedstawione w tabeli posortowanej według klasyfikacji układów organizmu, wraz ze stopniem ciężkości i związkiem z leczeniem. Zdarzenia niepożądane zostaną w całości wymienione w załączniku.

Testy laboratoryjne:

Wyniki badań laboratoryjnych (hematologia i biochemia) zostaną podsumowane i ocenione przy użyciu normalnych zakresów laboratoryjnych. Dane zostaną ujęte w tabelaryczne kategorie normalne/nienormalne. W razie potrzeby zostaną utworzone tabele przesunięć, aby podsumować zmiany danych w trakcie testowania.

Oznaki życiowe i badanie fizykalne:

Skurczowe ciśnienie krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi, produkt podwójnego ciśnienia i częstość akcji serca zostaną podsumowane opisowo według grupy leczenia. Tabele częstości zostaną obliczone dla odpowiednich zmiennych badania fizykalnego.

Względy etyczne:

Badanie będzie zgodne z Deklaracją Helsińską (rewizja Republiki Południowej Afryki, 1996) i Wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej (1997).

Badanie zostanie przedłożone do zatwierdzenia przez Institutional Review Board of the University of Stellenbosch oraz Radę Kontroli Leków Republiki Południowej Afryki (organ regulacyjny).