Ácido etil-eicosapentaenoico y discinesia tardía

Fondo:

Una de las principales limitaciones de los antipsicóticos convencionales es su alta propensión a causar síntomas extrapiramidales (SEP). La discinesia tardía (TD) en particular causa problemas, en la medida en que es común y resistente al tratamiento. La DT está poco reconocida en entornos clínicos. Sin embargo, los estudios de prevalencia indican que el 5% de los pacientes tratados con antipsicóticos convencionales desarrollan DT cada año durante los primeros ocho años con una tasa de prevalencia promedio reportada en la región entre 17 y 23%. Aunque en la mayoría de los casos el trastorno es leve y no angustiante, la DT contribuye al deterioro social y vocacional, así como a una mayor estigmatización de la enfermedad. Una minoría desarrolla síntomas graves, que son extremadamente angustiosos e incapacitantes, e incluso pueden poner en peligro la vida. El tratamiento de la DT es difícil. Paradójicamente, la reducción de la dosis o la interrupción de la medicación antipsicótica puede dar lugar a una exacerbación de los síntomas de la DT y también correr el riesgo de precipitar una recaída psicótica. Con la excepción de la clozapina y posiblemente la toxina botulínica (para la distonía tardía), la vitamina E7 y la vitamina B6, existe poca evidencia que indique la eficacia de cualquier modalidad de tratamiento para la DT.

Los nuevos antipsicóticos han tenido un gran impacto en el tratamiento de la esquizofrenia. La principal ventaja de estos agentes sobre sus predecesores es su menor riesgo de inducir EPS (y probablemente TD). Sin embargo, los altos costos de adquisición han limitado su disponibilidad en todo el mundo y muchos pacientes seguirán estando expuestos a los antipsicóticos convencionales en el futuro previsible. Por lo tanto, el desarrollo de un tratamiento eficaz y asequible para la DT sería de gran beneficio.

Justificación de este ensayo:

Un posible candidato para un tratamiento eficaz y asequible para la DT es el ácido eicosapentaenoico (EPA), un ácido graso poliinsaturado omega-3 obtenido de fuentes marinas y vegetales. Además de la evidencia que sugiere que la EPA puede mejorar los síntomas de la esquizofrenia cuando se combina con el tratamiento antipsicótico estándar, también hay motivos para creer que la EPA puede desempeñar un papel en el tratamiento de la DT. Un estudio abierto en 20 sujetos hospitalizados con esquizofrenia crónica informó una correlación inversa significativa entre la EPA dietética y la gravedad de la DT. El tratamiento de estos sujetos con un aceite marino estándar rico en EPA durante 6 semanas dio como resultado una mejora significativa en la TD. Recientemente completamos un estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas con etil-EPA 3 g/día versus placebo como complemento al tratamiento antipsicótico estándar, en cuarenta sujetos con esquizofrenia refractaria crónica (presentado para publicación). Si bien no hubo diferencias entre los grupos para los cambios en las puntuaciones de parkinsonismo, distonía o acatisia de la Escala de calificación de síntomas extrapiramidales (ESRS), el grupo de etil-EPA mostró una reducción significativamente mayor en las puntuaciones de discinesia de la ESRS a las 12 semanas (p = 0,008) . Este resultado es potencialmente de gran importancia. Dada la naturaleza crónica de la enfermedad en nuestra muestra, es probable que la mayoría de estos síntomas discinéticos se deban a la DT. Este mismo estudio también informó una ventaja significativa para el grupo de etil-EPA en términos de reducción general de los síntomas (total de PANSS) (p = 0,03), y el análisis de covarianza indicó una asociación entre la reducción de la puntuación total de la PANSS y la reducción de la puntuación de discinesia de la ESRS.

Este estudio también investigará si la EPA puede tener un efecto antipsicótico asociado con un efecto antidisquinético. Se ha sugerido que un aspecto intrínseco del proceso patológico de la esquizofrenia predispone a las personas con formas graves de la enfermedad a la DT inducida por antipsicóticos. Estos autores plantean la hipótesis de que la sobreactividad patológica de los sistemas neurales dopaminérgicos mesolímbico y mesocortical puede mediar en la persistencia de los síntomas psicóticos a pesar del tratamiento adecuado, mientras que el aumento de la vulnerabilidad a la TD puede ser causado por la actividad hiperactiva de la dopamina nigroestriatal de este proceso que se ve reforzada por la exposición a fármacos antipsicóticos. Si esto es así, entonces es posible que la EPA pueda, por un mecanismo común, tener un efecto tanto antidisquinético como antipsicótico. Esto explicaría la asociación significativa que encontramos entre la reducción de las puntuaciones de discinesia y la reducción de los síntomas generales en nuestro estudio preliminar (no publicado).

Objetivos:

Objetivo primario:

• Comparar la eficacia del ácido etil-eicosapentaenoico (etil-EPA) versus placebo como medicación complementaria para reducir los síntomas de la discinesia tardía (DT).

Objetivos secundarios:

• Comparar la eficacia del etil-EPA versus placebo como medicación complementaria para reducir los síntomas de psicosis en estos sujetos.
• Evaluar si existe asociación entre las acciones antidiscinética y antipsicótica del etil-EPA.
• Investigar la seguridad y tolerabilidad del etil-EPA.

Diseño de prueba:

Esta es una comparación de grupos paralelos, aleatorizada, doble ciego de etil-EPA y placebo en el tratamiento de la DT establecida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Habrá una evaluación previa al ensayo, luego de la cual los sujetos ingresarán a la fase de tratamiento aleatorio durante 12 semanas. A los respondedores se les ofrecerá la opción de un tratamiento complementario abierto con etil-EPA durante otras 40 semanas.

Selección de pacientes:

Origen de los pacientes: Pacientes ingresados ​​y ambulatorios de hospitales estatales y servicios psiquiátricos comunitarios en el área metropolitana de Ciudad del Cabo.

Número de pacientes: el reclutamiento se detendrá cuando 84 pacientes elegibles hayan sido asignados aleatoriamente al tratamiento del ensayo. Se prevé un período de contratación de 12 a 18 meses.

Exámenes previos al juicio:

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de los procedimientos de selección. Todos los pacientes serán evaluados para evaluar su elegibilidad para el ensayo. La visita de selección incluirá lo siguiente:

• Consentimiento informado
• Historia psiquiátrica
• Historial médico
• Examen físico
• Diagnóstico
• Demografía
• Signos vitales
• Pruebas de laboratorio

Tratamiento de prueba:

Los sujetos serán asignados aleatoriamente para recibir un suplemento de etil-EPA encapsulado 2 g/día (2 cápsulas de 500 mg dos veces al día) (Laxdale Ltd.), o un placebo (parafina líquida medicinal BP 2 g/día), además del medicamento que habían estado recibiendo, durante la duración del estudio. Ethyl EPA es un derivado altamente purificado del aceite de pescado. La Administración de Drogas y Alimentos ha afirmado el estado del aceite de pescado como generalmente reconocido como seguro con dosis de la EPA de hasta 3 g/día. Los suministros de prueba serán empacados por una compañía de suministros de ensayos clínicos (DHP) con contrato independiente, que preparará los paquetes de placebo y activo para todo el ensayo y asignará los números de aleatorización a los paquetes. El código de aleatorización se descifrará una vez finalizado el ensayo.

Tratamiento concomitante:

Solo se considerarán los sujetos que hayan recibido medicación estable durante las 6 semanas anteriores. La medicación psicotrópica será fija durante la duración del ensayo.

Medicamentos anticolinérgicos:

La medicación anticolinérgica se puede prescribir después de la aleatorización, para los síntomas extrapiramidales emergentes del tratamiento (EPS).

Otros medicamentos psicotrópicos:

Los pacientes que se estabilizaron con otros medicamentos psicotrópicos (ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo) antes de ingresar al ensayo pueden continuar con estos medicamentos. Se pueden recetar medicamentos ansiolíticos o hipnóticos para afecciones emergentes del tratamiento, p. insomnio o ansiedad aguda.

Otra medicación concomitante:

Se puede continuar con cualquier medicamento para condiciones físicas que se haya tomado antes del comienzo del ensayo.

Se permitirá la medicación para otras condiciones que surjan durante el transcurso del ensayo, a discreción del investigador.

No se permiten otras preparaciones de ácidos grasos omega-3.

Métodos de prueba

Evaluaciones:

Medida de resultado primaria:

• Cambio en la puntuación de discinesia de la Escala de calificación de síntomas extrapiramidales (ESRS) desde el inicio hasta la semana 12.

Medidas de resultado secundarias para el efecto sobre la TD:

• Cambio en ESRS para parkinsonismo, distonía, acatisia y puntajes totales desde el inicio hasta la semana 12
• La proporción de sujetos en cada grupo que logran una reducción del 30 % en las puntuaciones totales de la ESRS en la semana 12.
• Tiempo hasta la remisión (definido como una reducción del 30 % en las puntuaciones totales de la ESRS).
• La proporción de pacientes que lograron una puntuación de gravedad CGI de TD de < 3 a las 12 semanas.

Medidas de resultado secundarias para el efecto sobre la psicosis:

• Cambio en las puntuaciones de psicopatología total, positiva, negativa y general de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) desde el inicio hasta la semana 12

Evaluación de la relación entre el cambio en las puntuaciones de TD y el cambio en los síntomas de la psicosis:

• Se buscarán correlaciones entre las medidas anteriores de TD y síntomas de psicosis.

Medidas de resultado secundarias para la seguridad y la tolerabilidad:

1. La incidencia de SEP emergentes del tratamiento se evaluará en cada visita por la proporción de sujetos que requieren medicación anticolinérgica.
2. Otras medidas de tolerabilidad y seguridad incluirán el informe de eventos adversos, signos vitales y peso.
3. Se registrará toda la medicación concurrente.
4. Se realizará un examen físico en la visita 1.
5. Pruebas de laboratorio:

Además de funciones hepáticas, hematología y prolactina, se realizarán las siguientes pruebas: tiempo de sangrado, glucemia en ayunas y lipograma en ayunas. Aunque la EPA está clasificada por la FDA como generalmente reconocida como segura en dosis de hasta 3 g/día, ha habido informes de efectos adversos sobre el tiempo de sangrado, el control glucémico y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad.

La venopunción se realizará en la evaluación previa al ensayo (visita 1), visita 4 (semana 4) y al final (visita 6).

Se realizarán las siguientes pruebas:

• fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa
• hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de glóbulos blancos, recuento diferencial de glóbulos blancos
• prolactina
• tiempo de sangrado
• lipograma (ayuno)
• azúcar en la sangre (en ayunas)

Eventos adversos y retiros de pacientes:

Cualquier condición médica nueva o el deterioro de una condición médica preexistente que ocurra durante la fase de lavado y aleatorización se registrará en los formularios de registro de casos (CRF).

Retiro del juicio:

Esto puede ocurrir por cualquiera de las siguientes razones:

• violación de protocolo
• Retiro del consentimiento
• Deterioro del estado del paciente o falta de eficacia
• La ocurrencia de un evento adverso
• Paciente perdido durante el seguimiento

Gestión de datos:

Todos los datos se registrarán en los formularios de registro de casos. Dos personas capacitadas realizarán de forma independiente una doble entrada de datos en una base de datos. Las verificaciones se realizarán durante cada uno de los dos procesos de entrada de datos y después de la comparación de la doble entrada de datos.

Plan estadístico:

Los análisis estadísticos serán realizados por un bioestadístico. El objetivo principal de este estudio es evaluar la capacidad del etil-EPA frente al placebo para reducir los síntomas de la DT en 12 semanas de tratamiento. Por lo tanto, la principal hipótesis nula es que el etil-EPA no diferirá del placebo en la medida de eficacia principal.

Estimación del tamaño de la muestra:

Obtuvimos una estimación de la variabilidad del cambio en las puntuaciones de discinesia de la ESRS después de 12 semanas de tratamiento con etil-EPA y placebo como complemento a su medicación antipsicótica anterior de un ensayo anterior realizado en nuestro centro, que dio 2,13 como desviación estándar. (inédito). Utilizando esta estimación y con un nivel de significación del 5 % y un poder del 90 %, 32 pacientes por grupo aleatorizado serían suficientes para detectar una diferencia de 1,75 puntos en el cambio de las puntuaciones de discinesia de la ESRS (la diferencia obtenida en nuestro estudio preliminar) desde el inicio hasta el final. Teniendo en cuenta una tasa de retiro estimada del 30 %, necesitaremos reclutar 42 pacientes por grupo de tratamiento en este estudio.

Análisis estadístico:

Se realizará un único análisis estadístico al final del estudio. Todas las pruebas se interpretarán con un nivel de significancia del 5 % (bilateral). Los análisis de datos se realizarán con el software Statistica (StatSoft, Inc.).

Análisis de eficacia

Criterio principal de valoración de la eficacia:

La medida de eficacia principal será el cambio en la puntuación de discinesia de la ESRS desde el inicio hasta el final. Esto se analizará mediante análisis de covarianza, incluyendo la puntuación inicial, el tratamiento recibido, el centro y la interacción centro-por-tratamiento como factores. Las comparaciones se realizarán por intención de tratar, con la última observación realizada (LOCF). Se realizará un análisis adicional en la población por protocolo, y se realizará un análisis en la población por protocolo sin LOCF para evaluar los efectos de cualquier retiro de este ensayo.

Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

Las puntuaciones de la ESRS para parkinsonismo, acatisia y distonía, así como las puntuaciones totales y de subescala de la PANSS se analizarán de la misma forma que la puntuación de la discinesia de la ESRS.

Se presentarán tanto los valores de p como los intervalos de confianza del 95 % para evaluar la principal comparación de interés.

Se usará la prueba t de Student y el Coeficiente de Correlación Producto Momento de Pearson para diferencias univariadas y correlaciones respectivamente entre variables numéricas. Para determinar las contribuciones de las variables individuales hacia las puntuaciones de TD, se seguirán los resultados univariados significativos con análisis de regresión con entrada simultánea, utilizando el método de mínimos cuadrados.

La importancia de las contribuciones de las variables predictoras a la proporción de pacientes clasificados como respondedores se analizará mediante regresión logística.

Se calculará el tiempo hasta la remisión. La comparación del tiempo de remisión para los dos grupos se hará en términos de estimaciones de Kaplan-Meier para sus curvas de supervivencia. El control de las covariables se realizará mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox.

Todos los pacientes que reciban al menos una dosis del medicamento de prueba se incluirán en las evaluaciones de seguridad/tolerabilidad.

Eventos adversos:

Las frecuencias de eventos adversos se resumirán por sistema corporal. Todos los eventos adversos se presentarán en una tabla ordenados por clasificación del sistema corporal, junto con el grado de gravedad y la relación con el tratamiento. Los eventos adversos se enumerarán en su totalidad en un Apéndice.

Pruebas de laboratorio:

Los hallazgos de laboratorio (hematología y bioquímica) se resumirán y evaluarán usando los rangos normales del laboratorio. Los datos se tabularán en categorías normales/anormales. Se construirán tablas de cambio cuando corresponda, para resumir los cambios en los datos durante el transcurso de las pruebas.

Signos vitales y exploración física:

La presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, el producto de doble presión y la frecuencia cardíaca se resumirán de forma descriptiva por grupo de tratamiento. Se calcularán tablas de frecuencias para las respectivas variables del examen físico.

Consideraciones éticas:

El estudio cumplirá con la Declaración de Helsinki (Revisión de la República de Sudáfrica, 1996) y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH (1997).

El ensayo se presentará para su aprobación a la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Stellenbosch y al Consejo de Control de Medicamentos de Sudáfrica (autoridad reguladora).