Acido Etil-Eicosapentaenoico e Discinesia Tardiva

Sfondo:

Uno dei principali limiti degli antipsicotici convenzionali è la loro elevata propensione a causare sintomi extrapiramidali (EPS). La discinesia tardiva (TD) in particolare causa problemi, in quanto è comune e resistente al trattamento. TD è sotto-riconosciuto in ambito clinico. Tuttavia, gli studi di prevalenza indicano che il 5% dei pazienti trattati con antipsicotici convenzionali sviluppa TD ogni anno per i primi otto anni con un tasso medio di prevalenza riportato nella regione tra il 17 e il 23%. Sebbene nella maggior parte dei casi il disturbo sia lieve e non angosciante, il TD contribuisce al deterioramento sociale e professionale, nonché all'ulteriore stigmatizzazione della malattia. Una minoranza sviluppa sintomi gravi, che sono estremamente dolorosi e invalidanti e possono anche essere pericolosi per la vita. Il trattamento del TD è difficile. La riduzione della dose o l'interruzione del farmaco antipsicotico può paradossalmente provocare un'esacerbazione dei sintomi di TD e anche correre il rischio di precipitare una ricaduta psicotica. Con l'eccezione della clozapina e forse della tossina botulinica (per la distonia tardiva), della vitamina E7 e della vitamina B6, esistono poche prove per indicare l'efficacia per qualsiasi modalità di trattamento per TD.

I nuovi antipsicotici hanno avuto un enorme impatto sul trattamento della schizofrenia. Il principale vantaggio di questi agenti rispetto ai loro predecessori è il loro ridotto rischio di indurre EPS (e probabilmente TD). Tuttavia, gli elevati costi di acquisizione hanno limitato la loro disponibilità in tutto il mondo e molti pazienti continueranno ad essere esposti agli antipsicotici convenzionali per il prossimo futuro. Lo sviluppo di un trattamento efficace e conveniente per TD sarebbe quindi di grande beneficio.

Motivazione di questo processo:

Un possibile candidato per un trattamento efficace e conveniente per TD è l'acido eicosapentaenoico (EPA), un acido grasso polinsaturo omega-3 ottenuto da fonti marine e vegetali. Oltre alle prove che suggeriscono che l'EPA può migliorare i sintomi della schizofrenia se combinato con il trattamento antipsicotico standard, c'è anche motivo di credere che l'EPA possa avere un ruolo nel trattamento del TD. Uno studio aperto su 20 soggetti ospedalizzati con schizofrenia cronica ha riportato una significativa correlazione inversa tra EPA dietetico e gravità del TD. Il trattamento di questi soggetti con un olio marino ricco di EPA standard per 6 settimane ha portato a un miglioramento significativo del TD. Abbiamo recentemente completato uno studio randomizzato in doppio cieco di 12 settimane con etil-EPA 3 g/die rispetto a placebo come aggiunta al trattamento antipsicotico standard, in quaranta soggetti con schizofrenia cronica refrattaria (inviato per la pubblicazione). Mentre non c'erano differenze tra i gruppi per i cambiamenti nella scala di valutazione dei sintomi extrapiramidali (ESRS) per i punteggi di parkinsonismo, distonia o acatisia, il gruppo etil-EPA ha mostrato una riduzione significativamente maggiore dei punteggi di discinesia ESRS a 12 settimane (p=0,008) . Questo risultato è potenzialmente di grande importanza. Data la natura cronica della malattia nel nostro campione, è probabile che la maggior parte di questi sintomi discinetici fosse dovuta a TD. Questo stesso studio ha anche riportato un vantaggio significativo per il gruppo etil-EPA in termini di riduzione complessiva dei sintomi (PANSS totale) (p=0,03) e l'analisi della covarianza ha indicato un'associazione tra la riduzione del punteggio totale PANSS e la riduzione del punteggio di discinesia ESRS.

Questo studio esaminerà anche se l'EPA può avere un effetto antipsicotico associato a un effetto antidiscinetico. È stato suggerito che un aspetto intrinseco del processo patologico della schizofrenia predispone gli individui con forme gravi della malattia al TD indotto da antipsicotici. Questi autori ipotizzano che l'iperattività patologica dei sistemi neurali della dopamina mesolimbica e mesocorticale possa mediare la persistenza dei sintomi psicotici nonostante un trattamento adeguato, mentre una maggiore vulnerabilità TD può essere causata dall'attività della dopamina nigrostriatale iperattiva da questo processo che è potenziato dall'esposizione al farmaco antipsicotico. Se è così, allora è possibile che l'EPA possa, con un meccanismo comune, avere sia un effetto antidiscinetico che antipsicotico. Ciò spiegherebbe l'associazione significativa che abbiamo trovato tra la riduzione dei punteggi di discinesia e la riduzione dei sintomi complessivi nel nostro studio preliminare (non pubblicato).

Obiettivi:

Obiettivo primario:

• Per confrontare l'efficacia dell'acido etilicosapentaenoico (etil-EPA) rispetto al placebo come farmaco supplementare nel ridurre i sintomi della discinesia tardiva (TD).

Obiettivi secondari:

• Confrontare l'efficacia dell'etil-EPA rispetto al placebo come farmaco supplementare nel ridurre i sintomi della psicosi in questi soggetti.
• Valutare se esiste un'associazione tra le azioni antidiscinetiche e antipsicotiche dell'etil-EPA.
• Studiare la sicurezza e la tollerabilità dell'etil-EPA.

Progetto di prova:

Questo è un confronto in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli di etil-EPA e placebo nel trattamento del TD stabilito in pazienti con schizofrenia o disturbo schizo-affettivo. Ci sarà uno screening preliminare, a seguito del quale i soggetti entreranno nella fase di trattamento randomizzato per 12 settimane. Ai soccorritori verrà quindi offerta la possibilità di un trattamento aggiuntivo aperto con etil-EPA per ulteriori 40 settimane.

Selezione del paziente:

Fonte dei pazienti: pazienti ricoverati e ambulatoriali dell'ospedale statale e dei servizi psichiatrici di comunità nell'area metropolitana di Città del Capo.

Numero di pazienti: il reclutamento si interromperà quando 84 pazienti idonei saranno stati randomizzati al trattamento di prova. È previsto un periodo di assunzione da 12 a 18 mesi.

Proiezioni preliminari:

Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima delle procedure di screening. Tutti i pazienti saranno sottoposti a screening per valutare la loro idoneità alla sperimentazione. La visita di screening includerà quanto segue:

• Consenso informato
• Storia psichiatrica
• Storia medica
• Esame fisico
• Diagnosi
• Demografia
• Segni vitali
• Test di laboratorio

Trattamento di prova:

I soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere un integratore di etil-EPA incapsulato 2 g/giorno (2 capsule da 500 mg due volte al giorno) (Laxdale Ltd.) o placebo (paraffina liquida medicinale BP 2 g/giorno), in aggiunta al farmaco che avevano ricevuto, per tutta la durata dello studio. Ethyl EPA è un derivato altamente purificato dell'olio di pesce. La Food and Drug Administration ha affermato lo status dell'olio di pesce come generalmente riconosciuto come sicuro con dosi EPA fino a 3 g/giorno. Le forniture di prova saranno confezionate da un'azienda indipendente di fornitura di studi clinici a contratto (DHP), che preparerà le confezioni di placebo e attivo per l'intera sperimentazione e assegnerà i numeri di randomizzazione alle confezioni. Il codice di randomizzazione verrà decifrato dopo il completamento della sperimentazione.

Trattamento concomitante:

Saranno presi in considerazione solo i soggetti che hanno assunto farmaci stabili nelle 6 settimane precedenti. I farmaci psicotropi saranno fissati per tutta la durata del processo.

Farmaci anticolinergici:

I farmaci anticolinergici possono essere prescritti dopo la randomizzazione, per i sintomi extrapiramidali emergenti dal trattamento (EPS).

Altri farmaci psicotropi:

I pazienti che sono stati stabilizzati con altri farmaci psicotropi (ansiolitici, ipnotici, antidepressivi, stabilizzanti dell'umore) prima dell'ingresso nello studio possono continuare con questi farmaci. I farmaci ansiolitici o ipnotici possono essere prescritti per condizioni emergenti dal trattamento, ad es. insonnia o ansia acuta.

Altri farmaci concomitanti:

Qualsiasi farmaco per condizioni fisiche assunto prima dell'inizio della sperimentazione può essere continuato.

Saranno consentiti farmaci per altre condizioni che insorgono durante il corso della sperimentazione, a discrezione dello sperimentatore.

Non sono consentite altre preparazioni di acidi grassi omega-3.

Metodi di prova

Valutazioni:

Misura dell'esito primario:

• Variazione del punteggio di discinesia della Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) dal basale alla settimana 12.

Misure di esito secondarie per l'effetto su TD:

• Variazione dell'ESRS per parkinsonismo, distonia, acatisia e punteggi totali dal basale alla settimana 12
• La percentuale di soggetti in ciascun gruppo che ottengono una riduzione del 30% nei punteggi totali ESRS alla settimana 12.
• Tempo alla remissione (definito come una riduzione del 30% dei punteggi totali ESRS).
• La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio CGI Severity of TD < 3 a 12 settimane.

Misure di outcome secondari per l'effetto sulla psicosi:

• Variazione dei punteggi psicopatologici totali, positivi, negativi e generali della scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) dal basale alla settimana 12

Valutazione della relazione tra il cambiamento nei punteggi TD e il cambiamento nei sintomi della psicosi:

• Si cercheranno correlazioni tra le suddette misure di TD e sintomi di psicosi.

Misure di esito secondarie per la sicurezza e la tollerabilità:

1. L'incidenza di EPS emergente dal trattamento sarà valutata ad ogni visita dalla proporzione di soggetti che richiedono farmaci anticolinergici.
2. Altre misure di tollerabilità e sicurezza includeranno la segnalazione di eventi avversi, segni vitali e peso.
3. Tutti i farmaci concomitanti verranno registrati.
4. Un esame fisico sarà effettuato alla visita 1.
5. Test di laboratorio:

Oltre alla funzionalità epatica, ematologia e prolattina, verranno eseguiti i seguenti test: tempo di sanguinamento, glicemia a digiuno e lipogramma a digiuno. Sebbene l'EPA sia classificato dalla FDA come generalmente riconosciuto come sicuro in dosi fino a 3 g/giorno, sono stati segnalati effetti avversi sul tempo di sanguinamento, sul controllo glicemico e sul colesterolo lipoproteico a bassa densità.

La venopuntura verrà eseguita allo schermo pre-trial (visita 1), visita 4 (settimana 4) e all'endpoint (visita 6).

Verranno eseguiti i seguenti test:

• fosfatasi alcalina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi
• emoglobina, conta piastrinica, conta totale dei globuli bianchi, conta differenziale dei globuli bianchi
• prolattina
• tempo di sanguinamento
• lipogramma (a digiuno)
• glicemia (a digiuno)

Eventi avversi e ritiro del paziente:

Qualsiasi nuova condizione medica o il deterioramento di una condizione medica preesistente verificatasi durante la fase di wash-out e randomizzazione verrà registrata sui moduli di registrazione dei casi (CRF).

Rinuncia al processo:

Ciò può verificarsi per uno dei seguenti motivi:

• Violazione del protocollo
• Revoca del consenso
• Deterioramento delle condizioni del paziente o mancanza di efficacia
• Il verificarsi di un evento avverso
• Paziente perso al follow-up

Gestione dati:

Tutti i dati verranno registrati nelle schede anagrafiche. Due persone addestrate eseguiranno autonomamente una doppia immissione di dati in un database. Le verifiche saranno condotte durante ciascuno dei due processi di inserimento dati e dopo il confronto del doppio inserimento dati.

Piano statistico:

Le analisi statistiche saranno eseguite da un biostatistico. L'intento principale di questo studio è valutare la capacità dell'etil-EPA rispetto al placebo di ridurre i sintomi della TD in 12 settimane di trattamento. La principale ipotesi nulla è quindi che l'etil-EPA non differisca dal placebo nella misura primaria di efficacia.

Stima della dimensione del campione:

Abbiamo ottenuto una stima della variabilità del cambiamento nei punteggi di discinesia ESRS dopo 12 settimane di trattamento con etil-EPA e placebo in aggiunta al loro precedente farmaco antipsicotico da un precedente studio condotto presso il nostro centro, che ha dato 2,13 come deviazione standard (inedito). Utilizzando questa stima e con un livello di significatività del 5% e del 90% di potenza, 32 pazienti per gruppo randomizzato sarebbero sufficienti per rilevare una differenza di 1,75 punti nella variazione dei punteggi di discinesia ESRS (la differenza ottenuta nel nostro studio preliminare) dal basale all'endpoint. Tenendo conto di un tasso di ritiro stimato del 30%, dovremo reclutare 42 pazienti per gruppo di trattamento in questo studio.

Analisi statistica:

Al termine dello studio verrà eseguita un'unica analisi statistica. Tutti i test saranno interpretati con un livello di significatività del 5% (a 2 code). Le analisi dei dati saranno effettuate con il software STATISTICA (StatSoft, Inc.).

Analisi di efficacia

Endpoint primario di efficacia:

La misura primaria di efficacia sarà la variazione del punteggio di discinesia ESRS dal basale all'endpoint. Questo sarà analizzato utilizzando l'analisi della covarianza, incluso il punteggio di base, il trattamento ricevuto, il centro e l'interazione centro per trattamento come fattori. I confronti saranno eseguiti per intenzione di trattare, con l'ultima osservazione portata avanti (LOCF). Verrà eseguita un'ulteriore analisi sulla popolazione per protocollo e verrà eseguita un'analisi sulla popolazione per protocollo senza LOCF per valutare gli effetti di eventuali ritiri da questo studio.

Endpoint secondari di efficacia:

I punteggi ESRS per parkinsonismo, acatisia e distonia, così come i punteggi totali e sottoscala PANSS saranno analizzati allo stesso modo del punteggio ESRS per la discinesia.

Saranno presentati sia i valori p che gli intervalli di confidenza al 95% per valutare il confronto principale di interesse.

Il test t di Student e il coefficiente di correlazione del momento del prodotto di Pearson saranno utilizzati rispettivamente per differenze univariate e correlazioni tra variabili numeriche. Per determinare i contributi delle singole variabili ai punteggi TD, i risultati univariati significativi saranno seguiti dall'analisi di regressione con inserimento simultaneo, utilizzando il metodo dei minimi quadrati.

Il significato dei contributi delle variabili predittive alla proporzione di pazienti classificati come responder sarà analizzato utilizzando la regressione logistica.

Verrà calcolato il tempo di remissione. Il confronto del tempo di remissione per i due gruppi avverrà in termini di stime di Kaplan-Meier per le loro curve di sopravvivenza. Il controllo per le covariate sarà effettuato mediante la regressione di rischio proporzionale di Cox.

Tutti i pazienti che ricevono almeno una dose del farmaco sperimentale saranno inclusi nelle valutazioni di sicurezza/tollerabilità.

Eventi avversi:

Le frequenze degli eventi avversi saranno riassunte per sistema corporeo. Tutti gli eventi avversi saranno presentati in una tabella ordinata per classificazione del sistema corporeo, insieme al grado di gravità e alla relazione con il trattamento. Gli eventi avversi saranno elencati per intero in un'Appendice.

Test di laboratorio:

I risultati di laboratorio (ematologia e biochimica) saranno riassunti e valutati utilizzando gli intervalli normali del laboratorio. I dati saranno tabulati in categorie normali/anormali. Le tabelle dei turni saranno costruite, se del caso, per riassumere i cambiamenti nei dati nel corso del test.

Segni vitali ed esame fisico:

La pressione arteriosa sistolica, la pressione arteriosa diastolica, il doppio prodotto della pressione e la frequenza cardiaca saranno riassunti in modo descrittivo per gruppo di trattamento. Le tabelle di frequenza saranno calcolate per le rispettive variabili dell'esame fisico.

Considerazioni etiche:

Lo studio sarà conforme alla Dichiarazione di Helsinki (revisione della Repubblica del Sud Africa, 1996) e alle linee guida ICH per la buona pratica clinica (1997).

Lo studio sarà sottoposto all'approvazione dell'Institutional Review Board dell'Università di Stellenbosch e del Medicines Control Council of South Africa (autorità di regolamentazione).