Kyselina ethyl-eikosapentaenová a tardivní dyskineze

Pozadí:

Jedním z hlavních omezení konvenčních antipsychotik je jejich vysoká náchylnost k extrapyramidovým symptomům (EPS). Zejména tardivní dyskineze (TD) způsobuje problémy, pokud je běžná a odolná vůči léčbě. TD je v klinických podmínkách nedostatečně uznávána. Studie prevalence však naznačují, že u 5 % pacientů léčených konvenčními antipsychotiky se vyvine TD každý rok po dobu prvních osmi let s průměrnou hlášenou mírou prevalence v regionu mezi 17 a 23 %. I když je ve většině případů porucha mírná a není stresující, TD přispívá k sociálnímu a profesnímu poškození a také k další stigmatizaci onemocnění. U menšiny se rozvinou závažné příznaky, které jsou extrémně znepokojující a invalidizující a mohou být dokonce život ohrožující. Léčba TD je obtížná. Snížení dávky nebo vysazení antipsychotické medikace může paradoxně vést k exacerbaci příznaků TD a také k riziku vyvolání psychotického relapsu. S výjimkou klozapinu a možná botulotoxinu (pro tardivní dystonii), vitaminu E7 a vitaminu B6 existuje jen málo důkazů, které by naznačovaly účinnost pro jakoukoli modalitu léčby TD.

Nová antipsychotika měla obrovský dopad na léčbu schizofrenie. Hlavní výhodou těchto látek oproti jejich předchůdcům je jejich snížené riziko indukce EPS (a pravděpodobně TD). Vysoké pořizovací náklady však omezily jejich celosvětovou dostupnost a řada pacientů bude v dohledné době nadále vystavovat konvenčním antipsychotikům. Vývoj účinné a dostupné léčby TD by proto byl velkým přínosem.

Odůvodnění této zkoušky:

Jedním z možných kandidátů na účinnou a dostupnou léčbu TD je kyselina eikosapentaenová (EPA), omega-3 polynenasycená mastná kyselina získávaná z mořských a rostlinných zdrojů. Kromě důkazů naznačujících, že EPA může zlepšit symptomy schizofrenie v kombinaci se standardní antipsychotickou léčbou, existuje také důvod se domnívat, že EPA může hrát roli v léčbě TD. Otevřená studie u 20 hospitalizovaných pacientů s chronickou schizofrenií zaznamenala významnou inverzní korelaci mezi dietní EPA a závažností TD. Léčba těchto subjektů standardním mořským olejem bohatým na EPA po dobu 6 týdnů vedlo k významnému zlepšení TD. Nedávno jsme dokončili 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii s ethyl-EPA 3 g/den versus placebo jako doplněk ke standardní antipsychotické léčbě u čtyřiceti subjektů s chronickou, refrakterní schizofrenií (předloženo k publikaci). Zatímco mezi skupinami nebyly žádné rozdíly ve změnách skóre extrapyramidového hodnocení symptomů (ESRS) pro skóre parkinsonismu, dystonie nebo akatizie, skupina s ethyl-EPA vykazovala významně větší snížení skóre dyskineze ESRS po 12 týdnech (p=0,008). . Tento výsledek je potenciálně velmi důležitý. Vzhledem k chronické povaze onemocnění v našem vzorku byla většina těchto dyskinetických symptomů pravděpodobně způsobena TD. Tato stejná studie také uvedla významnou výhodu pro skupinu s ethyl-EPA, pokud jde o celkové snížení symptomů (PANSS celkem) (p=0,03), a analýza kovariance ukázala souvislost mezi snížením celkového skóre PANSS a snížením skóre dyskineze ESRS.

Tato studie bude také zkoumat, zda EPA může mít antipsychotický účinek, který je spojen s antidyskinetickým účinkem. Bylo navrženo, že vnitřní aspekt chorobného procesu schizofrenie predisponuje jedince s těžkými formami onemocnění k TD vyvolané antipsychotiky. Tito autoři předpokládají, že patologická nadměrná aktivita mezolimbických a mezokortikálních dopaminových nervových systémů může zprostředkovat přetrvávání psychotických symptomů navzdory adekvátní léčbě, zatímco zvýšená zranitelnost TD může být způsobena hyperaktivní nigrostriatální dopaminovou aktivitou z tohoto procesu, která je zesílena expozicí antipsychotik. Pokud je tomu tak, pak je možné, že EPA by mohla mít společným mechanismem jak antidyskinetický, tak antipsychotický účinek. To by vysvětlovalo významnou souvislost, kterou jsme našli mezi snížením skóre dyskineze a snížením celkových symptomů v naší předběžné studii (nepublikováno).

Cíle:

Primární cíl:

• Porovnat účinnost kyseliny ethyl-eikosapentaenové (ethyl-EPA) oproti placebu jako doplňkové medikace při snižování symptomů tardivní dyskineze (TD).

Sekundární cíle:

• Porovnat účinnost ethyl-EPA oproti placebu jako doplňkové medikace při snižování symptomů psychózy u těchto subjektů.
• Posoudit, zda existuje souvislost mezi antidyskinetickým a antipsychotickým působením ethyl-EPA.
• Prozkoumat bezpečnost a snášenlivost ethyl-EPA.

Zkušební design:

Jedná se o dvojitě zaslepené, randomizované srovnání paralelních skupin ethyl-EPA a placeba v léčbě prokázané TD u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou. Proběhne předběžný test, po kterém subjekty vstoupí do randomizované léčebné fáze po dobu 12 týdnů. Respondentům pak bude nabídnuta možnost otevřené doplňkové léčby ethyl-EPA po dobu dalších 40 týdnů.

Výběr pacienta:

Zdroj pacientů: Hospitalizovaní a ambulantní pacienti ze státních nemocnic a komunitních psychiatrických služeb v oblasti Kapského Města.

Počet pacientů: Nábor bude ukončen, jakmile bude 84 vhodných pacientů randomizováno do zkušební léčby. Předpokládaná doba náboru je 12 až 18 měsíců.

Předběžná prohlídka:

Před screeningovými procedurami bude získán písemný informovaný souhlas. Všichni pacienti budou podrobeni screeningu, aby se posoudila jejich způsobilost pro studii. Prohlídka bude zahrnovat následující:

• Informovaný souhlas
• Psychiatrická anamnéza
• Zdravotní historie
• Vyšetření
• Diagnóza
• Demografie
• Známky života
• Laboratorní testy

Zkušební léčba:

Subjekty budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly buď enkapsulovaný doplněk ethyl-EPA 2 g/den (2X500 mg tobolky dvakrát denně) (Laxdale Ltd.), nebo placebo (léčivý tekutý parafín BP 2 g/den), navíc k medikaci, která dostávali po dobu trvání studie. Ethyl EPA je vysoce čištěný derivát rybího oleje. Food and Drug Administration potvrdila status rybího oleje jako obecně uznávaného jako bezpečného s dávkami EPA do 3 g/den. Zkušební dodávky budou baleny nezávislou smluvní společností pro dodávky klinických studií (DHP), která připraví balení s placebem a aktivními látkami pro celou studii a přidělí balení randomizační čísla. Randomizační kód bude po dokončení zkoušky prolomen.

Souběžná léčba:

Budou zohledněni pouze subjekty, které byly na stabilní medikaci po dobu předchozích 6 týdnů. Psychotropní léky budou po dobu trvání zkoušky fixovány.

Anticholinergní léky:

Anticholinergní léky mohou být předepsány po randomizaci pro extrapyramidové symptomy (EPS) vyžadující léčbu.

Další psychotropní léky:

Pacienti, kteří byli před vstupem do studie stabilizováni na jiných psychotropních lécích (anxiolytika, hypnotika, antidepresiva, stabilizující náladu), mohou v těchto lécích pokračovat. Anxiolytická nebo hypnotická medikace může být předepsána pro stavy související s léčbou, např. nespavost nebo akutní úzkost.

Další souběžně užívané léky:

Jakékoli léky na fyzické potíže, které byly užívány před zahájením studie, mohou pokračovat.

Léky na jiné stavy, které se vyskytnou v průběhu hodnocení, budou povoleny podle uvážení zkoušejícího.

Jiné přípravky s omega-3 mastnými kyselinami nejsou povoleny.

Zkušební metody

Hodnocení:

Primární měřítko výsledku:

• Změna skóre dyskineze extrapyramidového hodnocení symptomů (ESRS) od výchozího stavu do týdne 12.

Sekundární výsledná opatření pro účinek na TD:

• Změna v ESRS u parkinsonismu, dystonie, akatizie a celkového skóre od výchozího stavu do týdne 12
• Podíl subjektů v každé skupině, kteří dosáhli 30% snížení celkového skóre ESRS v týdnu 12.
• Doba do remise (definovaná jako 30% snížení celkového skóre ESRS).
• Podíl pacientů, kteří dosáhli skóre CGI závažnosti TD < 3 ve 12. týdnu.

Sekundární výsledná opatření pro účinek na psychózu:

• Změna celkových, pozitivních, negativních a obecných skóre psychopatologie od výchozího stavu do týdne 12 (PANSS)

Posouzení vztahu mezi změnou skóre TD a změnou symptomů psychózy:

• Budou se hledat korelace mezi výše uvedenými měřeními TD a symptomy psychózy.

Sekundární výsledná opatření pro bezpečnost a snášenlivost:

1. Výskyt EPS vyvolaných léčbou bude hodnocen při každé návštěvě podle podílu subjektů vyžadujících anticholinergní medikaci.
2. Další opatření týkající se snášenlivosti a bezpečnosti budou zahrnovat hlášení nežádoucích účinků, vitálních funkcí a hmotnosti.
3. Všechny souběžné léky budou zaznamenány.
4. Fyzické vyšetření bude provedeno při návštěvě 1.
5. Laboratorní testy:

Kromě jaterních funkcí, hematologie a prolaktinu budou provedeny následující testy: doba krvácení, hladina cukru v krvi nalačno a lipogram nalačno. Přestože je EPA klasifikována FDA jako obecně uznávaná jako bezpečná v dávkách až 3 g/den, byly hlášeny nežádoucí účinky na dobu krvácení, kontrolu glykémie a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou.

Venepunkce bude provedena při předběžném screeningu (1. návštěva), 4. návštěvě (4. týden) a na konci studie (6. návštěva).

Budou provedeny následující testy:

• alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza
• hemoglobin, počet krevních destiček, celkový počet bílých krvinek, diferenciální počet bílých krvinek
• prolaktin
• doba krvácení
• lipogram (půst)
• krevní cukr (půst)

Nežádoucí účinky a vysazení pacientů:

Jakýkoli nový zdravotní stav nebo zhoršení již existujícího zdravotního stavu, ke kterému dojde během fáze vymývání a randomizace, bude zaznamenáno na formulářích záznamu o případu (CRF).

Odstoupení od soudu:

K tomu může dojít z některého z následujících důvodů:

• Porušení protokolu
• Odvolání souhlasu
• Zhoršení stavu pacienta nebo nedostatek účinnosti
• Výskyt nežádoucí události
• Pacient ztracen ve sledování

Správa dat:

Všechny údaje budou zaznamenány do formulářů pro záznam případu. Dvě proškolené osoby provedou nezávisle na sobě dvojitý zápis dat do databáze. Ověřování bude prováděno během každého ze dvou procesů zadávání dat a po porovnání dvojitého zadávání dat.

Statistický plán:

Statistické analýzy bude provádět biostatistik. Primárním záměrem této studie je vyhodnotit schopnost ethyl-EPA oproti placebu snížit symptomy TD během 12 týdnů léčby. Hlavní nulovou hypotézou proto je, že ethyl-EPA se nebude lišit od placeba v primárním měření účinnosti.

Odhad velikosti vzorku:

Získali jsme odhad variability změny skóre dyskineze ESRS po 12 týdnech léčby ethyl-EPA a placebem jako doplňkem k jejich předchozí antipsychotické léčbě z předchozí studie provedené v našem centru, která jako směrodatnou odchylku poskytla 2,13. (nepublikovaný). Při použití tohoto odhadu a s hladinou významnosti 5 % a 90 % by 32 pacientů na randomizovanou skupinu stačilo k detekci 1,75 bodového rozdílu ve změně skóre dyskineze ESRS (rozdíl získaný v naší předběžné studii) od výchozí hodnoty k cílovému bodu. S přihlédnutím k odhadované míře abstinenčních příznaků 30 % budeme muset do této studie přijmout 42 pacientů na léčebnou skupinu.

Statistická analýza:

Na konci studie bude provedena jediná statistická analýza. Všechny testy budou interpretovány na 5% hladině významnosti (2-tailed). Analýzy dat budou provedeny pomocí softwaru Statistica (StatSoft, Inc.).

Analýza účinnosti

Primární cílový bod účinnosti:

Primárním měřítkem účinnosti bude změna skóre dyskineze ESRS od výchozí hodnoty k cílovému bodu. To bude analyzováno pomocí analýzy kovariance, včetně výchozího skóre, přijaté léčby, centra a interakce mezi jednotlivými léčebnými zařízeními jako faktory. Srovnání bude provedeno metodou záměrné léčby, přičemž poslední pozorování bude přeneseno (LOCF). Další analýza bude provedena na populaci podle protokolu a analýza bude provedena na populaci podle protokolu bez LOCF, aby se posoudily účinky jakéhokoli stažení z této studie.

Sekundární koncové body účinnosti:

Skóre ESRS pro parkinsonismus, akatizii a dystonii, stejně jako celkové skóre PANSS a dílčí škály budou analyzovány stejným způsobem jako skóre dyskineze ESRS.

Pro vyhodnocení hlavního srovnání zájmu budou prezentovány jak p-hodnoty, tak 95% intervaly spolehlivosti.

Pro jednorozměrné rozdíly a korelace mezi číselnými proměnnými bude použit Studentův t test a Pearsonův koeficient korelačního momentu produktu. Pro stanovení příspěvků jednotlivých proměnných ke skóre TD budou významné jednorozměrné výsledky sledovány regresní analýzou se simultánním vstupem pomocí metody nejmenších čtverců.

Význam příspěvků prediktorových proměnných k podílu pacientů klasifikovaných jako respondéři bude analyzován pomocí logistické regrese.

Bude vypočítána doba do remise. Srovnání doby do remise pro tyto dvě skupiny bude provedeno z hlediska Kaplan-Meierových odhadů pro jejich křivky přežití. Kontrola pro kovariáty bude provedena Coxovou proporcionální regresí rizika.

Všichni pacienti, kteří dostávají alespoň jednu dávku zkušebního léku, budou zahrnuti do hodnocení bezpečnosti/tolerability.

Nežádoucí události:

Frekvence nežádoucích příhod budou shrnuty podle tělesného systému. Všechny nežádoucí účinky budou uvedeny v tabulce seřazené podle klasifikace tělesného systému spolu se stupněm závažnosti a vztahem k léčbě. Nežádoucí účinky budou v plném rozsahu uvedeny v příloze.

Laboratorní testy:

Laboratorní nálezy (hematologie a biochemie) budou shrnuty a vyhodnoceny s použitím normálních rozsahů laboratoře. Data budou tabulkována v normálních/abnormálních kategoriích. Tam, kde je to vhodné, budou vytvořeny směnové tabulky, aby shrnuly změny v datech v průběhu testování.

Vitální funkce a fyzikální vyšetření:

Systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, součin dvojitého tlaku a srdeční frekvence budou shrnuty popisně podle léčené skupiny. Pro příslušné proměnné fyzikálního vyšetření budou vypočteny frekvenční tabulky.

Etická hlediska:

Studie bude v souladu s Helsinskou deklarací (revize Jihoafrické republiky, 1996) a Směrnicemi ICH pro správnou klinickou praxi (1997).

Zkouška bude předložena ke schválení Institutional Review Board University of Stellenbosch a Medicines Control Council of South Africa (regulační úřad).