Etil-eikozapentaénsav és tardív diszkinézia

Háttér:

A hagyományos antipszichotikumok egyik fő korlátja az extrapiramidális tünetek (EPS) okozására való nagy hajlamuk. Különösen a tardív dyskinesia (TD) okoz problémákat, amennyiben gyakori és ellenáll a kezelésnek. A TD-t a klinikai körülmények között alulismertek. A prevalencia vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a hagyományos antipszichotikumokkal kezelt betegek 5%-ánál alakul ki TD minden évben az első nyolc évben, és a régióban az átlagos jelentett prevalencia aránya 17 és 23% között van. Bár az esetek többségében a rendellenesség enyhe és nem szorongató, a TD hozzájárul a szociális és szakmai károsodáshoz, valamint a betegség további megbélyegzéséhez. Egy kisebbségnél súlyos tünetek jelentkeznek, amelyek rendkívül szorongatóak és mozgássérültek, sőt akár életveszélyesek is lehetnek. A TD kezelése nehéz. Az antipszichotikus gyógyszerek adagjának csökkentése vagy abbahagyása paradox módon a TD tüneteinek súlyosbodását eredményezheti, és fennáll a pszichotikus visszaesés kockázata is. A klozapin és esetleg a botulinum toxin (tardív dystonia kezelésére), az E7-vitamin és a B6-vitamin kivételével kevés bizonyíték áll rendelkezésre a TD bármely kezelési módozatának hatékonyságára.

Az új antipszichotikumok óriási hatást gyakoroltak a skizofrénia kezelésére. Ezeknek a szereknek a fő előnye elődeikkel szemben az EPS (és valószínűleg a TD) kiváltásának csökkentett kockázata. A magas beszerzési költségek azonban világszerte korlátozták elérhetőségüket, és sok beteg a belátható jövőben továbbra is ki lesz téve a hagyományos antipszichotikumoknak. Ezért a TD hatékony és megfizethető kezelésének kidolgozása nagy előnyökkel járna.

A próba indoklása:

A TD hatékony és megfizethető kezelésének egyik lehetséges jelöltje az eikozapentaénsav (EPA), egy tengeri és növényi forrásokból nyert omega-3 többszörösen telítetlen zsírsav. Azon bizonyítékokon kívül, amelyek arra utalnak, hogy az EPA javíthatja a skizofrénia tüneteit, ha standard antipszichotikus kezeléssel kombinálják, okkal feltételezhető, hogy az EPA szerepet játszhat a TD kezelésében. Egy 20, krónikus skizofréniában szenvedő kórházban kezelt alanyon végzett nyílt tanulmány szignifikáns fordított korrelációról számolt be az étrendi EPA és a TD súlyossága között. Ezeknek az alanyoknak a standard EPA-ban gazdag tengeri olajjal történő 6 hetes kezelése jelentős javulást eredményezett a TD-ben. Nemrég fejeztünk be egy 12 hetes randomizált, kettős vak vizsgálatot 3 g/nap etil-EPA-val szemben placebóval a standard antipszichotikus kezelés kiegészítéseként, negyven krónikus, refrakter skizofréniában szenvedő alanyon (benyújtva közzétételre). Míg a csoportok között nem volt különbség a parkinsonizmus, dystonia vagy akathisia pontszámok Extrapiramidális Tünet Értékelő Skála (ESRS) változásaiban, az etil-EPA csoport szignifikánsan nagyobb csökkenést mutatott az ESRS diszkinézia pontszámaiban a 12. héten (p=0,008). . Ez az eredmény potenciálisan nagy jelentőséggel bír. Tekintettel a mintánkban szereplő betegségek krónikus jellegére, ezeknek a diszkinetikus tüneteknek a többsége valószínűleg a TD-nek köszönhető. Ugyanez a tanulmány az etil-EPA csoport szignifikáns előnyéről számolt be az általános tünetek csökkenése (PANSS össz) tekintetében (p=0,03), és a kovariancia elemzése összefüggést mutatott ki a PANSS összpontszám csökkenése és az ESRS diszkinézia pontszám csökkenése között.

Ez a tanulmány azt is megvizsgálja, hogy az EPA-nak van-e antipszichotikus hatása, amely anti-diszkinetikus hatással jár. Feltételezték, hogy a skizofrénia kórfolyamatának egy belső aspektusa hajlamosítja a betegség súlyos formáiban szenvedő egyéneket az antipszichotikumok által kiváltott TD-re. A szerzők azt feltételezik, hogy a mezolimbikus és mezokortikális dopamin idegrendszer kóros túlműködése közvetítheti a pszichotikus tünetek fennmaradását a megfelelő kezelés ellenére, míg a fokozott TD sérülékenységet az ebből a folyamatból származó túlaktív nigrostriatális dopamin aktivitás okozhatja, amelyet az antipszichotikus gyógyszerrel való érintkezés fokoz. Ha ez így van, akkor lehetséges, hogy az EPA egy közös mechanizmus révén mind anti-diszkinetikus, mind antipszichotikus hatással bír. Ez megmagyarázná azt a szignifikáns összefüggést, amelyet előzetes tanulmányunkban (nem publikált) találtunk a diszkinézia pontszámainak csökkenése és az általános tünetek csökkenése között.

Célok:

Az elsődleges célkítűzés:

• Összehasonlítani az etil-eikozapentaénsav (etil-EPA) és a placebó hatékonyságát kiegészítő gyógyszerként a tardív diszkinézia (TD) tüneteinek csökkentésében.

Másodlagos célok:

• Összehasonlítani az etil-EPA és a placebo hatékonyságát kiegészítő gyógyszerként a pszichózis tüneteinek csökkentésében ezeknél az alanyoknál.
• Annak felmérése, hogy van-e összefüggés az etil-EPA antidiszkinetikus és antipszichotikus hatásai között.
• Az etil-EPA biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata.

Próba tervezés:

Ez az etil-EPA és a placebo kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos összehasonlítása a kialakult TD kezelésében skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő betegeknél. Lesz egy próba előtti szűrés, amelyet követően az alanyok 12 hétig a randomizált kezelési fázisba lépnek. A válaszadóknak ezután további 40 hétig felajánlják az etil-EPA-val történő nyílt kiegészítő kezelés lehetőségét.

Beteg kiválasztása:

A betegek forrása: Fokváros nagyobb részén fekvő állami kórházak és közösségi pszichiátriai szolgálatok fekvő- és járóbetegei.

Betegek száma: A toborzás leáll, amikor 84 alkalmas beteget randomizálnak a vizsgálati kezelésre. A toborzási időszak várhatóan 12-18 hónap.

A tárgyalást megelőző szűrések:

A szűrési eljárások előtt írásbeli, tájékozott hozzájárulást kell szerezni. Minden beteget átvizsgálnak, hogy felmérjék, alkalmas-e a vizsgálatra. A szűrési látogatás a következőket tartalmazza:

• Tájékozott beleegyezés
• Pszichiátriai történelem
• Kórtörténet
• Fizikális vizsgálat
• Diagnózis
• Demográfia
• Életjelek
• Laboratóriumi tesztek

Próba kezelés:

Az alanyok véletlenszerűen kerülnek besorolásra, hogy kapszulázott etil-EPA-kiegészítőt kapjanak 2 g/nap (2x500 mg kapszula naponta kétszer) (Laxdale Ltd.), vagy placebót (gyógyszeres folyékony paraffin BP 2 g/nap), a gyógyszer mellett a vizsgálat idejére kaptak. Az etil-EPA a halolaj nagy tisztaságú származéka. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (Food and Drug Administration) megerősítette, hogy a halolajat általánosan biztonságosnak tekintik, legfeljebb napi 3 g EPA-dózissal. A kísérleti kellékeket egy független szerződéses klinikai vizsgálati kellékeket gyártó cég (DHP) fogja csomagolni, amely elkészíti a placebót és az aktív csomagokat a teljes vizsgálatra, és hozzárendeli a véletlenszerű besorolási számokat a csomagokhoz. A véletlen besorolási kód a próba befejezése után megszakad.

Egyidejű kezelés:

Csak azokat az alanyokat veszik figyelembe, akik az elmúlt 6 hétben stabil gyógyszeres kezelésben részesültek. A pszichotróp gyógyszeres kezelést a vizsgálat idejére rögzítik.

Antikolinerg gyógyszerek:

A véletlen besorolást követően antikolinerg gyógyszer írható fel a kezelés során felmerülő extrapiramidális tünetek (EPS) kezelésére.

Egyéb pszichotróp gyógyszerek:

Azok a betegek, akiket más pszichotróp gyógyszerekkel (szorongásoldó, hipnotikus, antidepresszáns, hangulatstabilizáló) stabilizáltak a vizsgálatba való belépés előtt, folytathatják ezeknek a gyógyszereknek a szedését. Anxiolitikus vagy hipnotikus gyógyszert írhatnak fel a kezelés során felmerülő állapotok esetén, pl. álmatlanság vagy akut szorongás.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek:

A fizikai állapotok kezelésére a vizsgálat megkezdése előtt szedett bármely gyógyszeres kezelés folytatható.

A vizsgálat során felmerülő egyéb állapotok gyógyszeres kezelését a vizsgáló döntése alapján engedélyezik.

Más omega-3 zsírsav-készítmények nem megengedettek.

Próbamódszerek

Értékelések:

Elsődleges eredménymérő:

• Az extrapiramidális tünetek értékelési skála (ESRS) diszkinézia pontszámának változása a kiindulási értékről a 12. hétre.

A TD-re gyakorolt ​​hatás másodlagos eredménymérői:

• Az ESRS változása parkinsonizmus, dystonia, akathisia és összpontszám tekintetében a kiindulási értékről a 12. hétre
• Azon alanyok aránya az egyes csoportokban, akik 30%-kal csökkentették az ESRS összpontszámát a 12. héten.
• A remisszióig eltelt idő (az ESRS összpontszámának 30%-os csökkenéseként definiálva).
• Azon betegek aránya, akik a 12. héten < 3 súlyossági fokot értek el.

A pszichózisra gyakorolt ​​​​hatás másodlagos kimenetelére vonatkozó intézkedések:

• Változás a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) össz-, pozitív, negatív és általános pszichopatológiai pontszámában a kiindulási értéktől a 12. hétig

A TD pontszámok változása és a pszichózis tüneteinek változása közötti kapcsolat értékelése:

• A TD fenti mutatói és a pszichózis tünetei között összefüggéseket kell keresni.

A biztonságra és az elviselhetőségre vonatkozó másodlagos kimeneti intézkedések:

1. A kezelés során felmerülő EPS előfordulását minden vizit alkalmával felmérik az antikolinerg gyógyszert igénylő alanyok aránya alapján.
2. Az egyéb tolerálhatósági és biztonsági intézkedések közé tartozik a nemkívánatos események, életjelek és súly bejelentése.
3. Minden egyidejű gyógyszeres kezelés rögzítésre kerül.
4. Az 1. vizit alkalmával fizikális vizsgálatra kerül sor.
5. Laboratóriumi tesztek:

A májfunkciókon, hematológiai és prolaktinon kívül a következő vizsgálatokat is elvégzik: vérzési idő, éhomi vércukorszint és éhomi lipogram. Bár az EPA-t az FDA általánosan biztonságosnak minősítette napi 3 g-ig terjedő adagokban, a vérzési időre, a glikémiás szabályozásra és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterinre gyakorolt ​​káros hatásokról számoltak be.

A vénapunkciót a vizsgálat előtti képernyőn (1. látogatás), a 4. látogatáson (4. hét) és a végponton (6. vizit) hajtják végre.

A következő teszteket végzik el:

• alkalikus foszfatáz, alanin aminotranszferáz, aszpartát aminotranszferáz
• hemoglobin, vérlemezkeszám, teljes fehérvérsejtszám, differenciális fehérvérsejtszám
• prolaktin
• vérzési idő
• lipogram (böjt)
• vércukorszint (éhgyomri)

Nemkívánatos események és a betegek megvonása:

Bármilyen új egészségügyi állapot, vagy egy már meglévő egészségi állapot romlása, amely a kimosási és randomizált fázis során jelentkezik, rögzítésre kerül az esetnyilvántartási űrlapokon (CRF).

Kilépés a tárgyalásról:

Ez a következő okok bármelyike ​​miatt fordulhat elő:

• Protokoll megsértése
• A beleegyezés visszavonása
• A beteg állapotának romlása vagy a hatékonyság hiánya
• Nemkívánatos esemény bekövetkezése
• A beteg elveszett a nyomon követés miatt

Adatkezelés:

Minden adatot rögzítünk az ügyirat-űrlapokon. Két képzett személy egymástól függetlenül dupla adatbevitelt hajt végre egy adatbázisban. Az ellenőrzések mind a két adatbeviteli folyamat során, valamint a kettős adatbevitel összehasonlítása után történnek.

Statisztikai terv:

A statisztikai elemzéseket biostatisztikus végzi. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak értékelése, hogy az etil-EPA a placebóval szemben képes-e csökkenteni a TD tüneteit 12 hetes kezelés alatt. A fő nullhipotézis tehát az, hogy az etil-EPA nem különbözik a placebótól az elsődleges hatékonysági mérőszám tekintetében.

A minta méretének becslése:

A korábbi antipszichotikus gyógyszereik kiegészítéseként 12 hetes etil-EPA-val és placebóval végzett kezelést követően becslést kaptunk az ESRS-diszkinézia-pontszámok változásának variabilitására egy korábbi, a központunkban végzett vizsgálatból, amely 2,13-as szórást adott. (kiadatlan). Ezzel a becsléssel és 5%-os és 90%-os szignifikanciaszinttel randomizált csoportonként 32 beteg elegendő lenne ahhoz, hogy az ESRS diszkinézia pontszámában (az előzetes vizsgálatunkban kapott különbség) 1,75 pontos különbséget észleljünk az alapvonaltól a végpontig. A becsült 30%-os megvonási arányt figyelembe véve kezelési csoportonként 42 beteget kell bevonnunk ebbe a vizsgálatba.

Statisztikai analízis:

A vizsgálat végén egyetlen statisztikai elemzést végeznek. Valamennyi tesztet 5%-os szignifikancia szinten (2-végű) értelmezzük. Az adatok elemzése Statistica szoftverrel (StatSoft, Inc.) történik.

Hatékonyság elemzése

Elsődleges hatékonysági végpont:

Az elsődleges hatékonysági mérőszám az ESRS diszkinézia pontszámának változása lesz az alapvonaltól a végpontig. Ezt a kovariancia elemzésével elemezzük, beleértve a kiindulási pontszámot, a kapott kezelést, a centrumot és a kezelésenkénti interakciót. Az összehasonlításokat a kezelés szándéka szerint végezzük, az utolsó megfigyelés átvitelével (LOCF). Egy további elemzést végeznek a protokollonkénti populáción, és egy elemzést a protokollonkénti populáción a LOCF nélkül, hogy felmérjék a vizsgálatból való kilépés hatásait.

Másodlagos hatékonysági végpontok:

A parkinsonizmus, az akathisia és a dystonia ESRS-pontszámait, valamint a PANSS össz- és alskálás pontszámait az ESRS-diszkinézia-pontszámmal azonos módon elemzik.

Mind a p-értékek, mind a 95%-os konfidencia-intervallumok bemutatásra kerülnek, hogy kiértékeljük a fő érdekes összehasonlítást.

A numerikus változók közötti egyváltozós különbségek és korrelációk a Student-féle t-próbát és a Pearson-féle termékmomentum-korrelációs együtthatót fogják használni. Az egyes változók TD-pontszámokhoz való hozzájárulásának meghatározásához a szignifikáns egyváltozós eredményeket regressziós analízissel követjük, szimultán bevitellel, a legkisebb négyzetek módszerével.

Logisztikus regresszióval elemezzük a prediktor változók hozzájárulásának jelentőségét a reagálónak minősített betegek arányához.

A remisszióig eltelt idő kiszámításra kerül. A remisszióig eltelt idő összehasonlítása a két csoport esetében a túlélési görbéjükre vonatkozó Kaplan-Meier becslések alapján történik. A kovariánsok ellenőrzése Cox-féle arányos hazard regresszióval történik.

Minden olyan beteg, aki legalább egy adag próbagyógyszert kap, bekerül a biztonságosság/tolerálhatóság értékelésébe.

Mellékhatások:

A nemkívánatos események gyakoriságát testrendszerenként összegzik. Az összes nemkívánatos esemény a testrendszer besorolása szerint rendezett táblázatban jelenik meg, a súlyosság mértékével és a kezeléssel való kapcsolatával együtt. A mellékhatások teljes listája a függelékben lesz.

Laboratóriumi tesztek:

A laboratóriumi eredményeket (hematológiai és biokémiai) összegzik és a laboratórium normál tartományai alapján értékelik. Az adatok normál/abnormális kategóriákban lesznek táblázatba foglalva. Adott esetben eltolási táblázatokat készítenek, hogy összefoglalják az adatokban a tesztelés során bekövetkezett változásokat.

Életjelek és fizikális vizsgálat:

A szisztolés vérnyomás, a diasztolés vérnyomás, a kettős nyomás szorzata és a pulzusszám kezelési csoportonként leíró jellegű összefoglalásra kerül. A megfelelő fizikális vizsgálati változókhoz gyakorisági táblázatok kerülnek kiszámításra.

Etikai megfontolások:

A tanulmány megfelel a Helsinki Nyilatkozatnak (Dél-afrikai Köztársaság felülvizsgálata, 1996) és az ICH jó klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelveinek (1997).

A vizsgálatot jóváhagyásra benyújtják a Stellenboschi Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Bizottságához és a Dél-afrikai Gyógyszerellenőrzési Tanácshoz (szabályozó hatóság).