Ethyl-Eicosapentaensäure und tardive Dyskinesie

Hintergrund:

Eine der größten Einschränkungen herkömmlicher Antipsychotika ist ihre hohe Neigung, extrapyramidale Symptome (EPS) zu verursachen. Insbesondere die tardive Dyskinesie (TD) bereitet Probleme, sofern sie häufig und behandlungsresistent ist. TD wird im klinischen Umfeld zu wenig wahrgenommen. Prävalenzstudien weisen jedoch darauf hin, dass 5 % der mit konventionellen Antipsychotika behandelten Patienten jedes Jahr in den ersten acht Jahren eine TD entwickeln, mit einer durchschnittlichen gemeldeten Prävalenzrate in der Region zwischen 17 und 23 %. Obwohl die Störung in den meisten Fällen mild und nicht belastend ist, trägt TD zur sozialen und beruflichen Beeinträchtigung sowie zur weiteren Stigmatisierung der Krankheit bei. Eine Minderheit entwickelt schwere Symptome, die äußerst belastend und behindernd sind und sogar lebensbedrohlich sein können. Die Behandlung von TD ist schwierig. Eine Dosisreduktion oder das Absetzen antipsychotischer Medikamente kann paradoxerweise zu einer Verschlimmerung der TD-Symptome führen und auch das Risiko bergen, einen psychotischen Rückfall auszulösen. Mit Ausnahme von Clozapin und möglicherweise Botulinumtoxin (für tardive Dystonie), Vitamin E7 und Vitamin B6 gibt es nur wenige Hinweise auf die Wirksamkeit einer Behandlungsmethode für TD.

Die neuartigen Antipsychotika haben einen enormen Einfluss auf die Behandlung von Schizophrenie gehabt. Der Hauptvorteil dieser Mittel gegenüber ihren Vorgängern ist ihr verringertes Risiko, EPS (und wahrscheinlich TD) zu induzieren. Allerdings haben hohe Anschaffungskosten ihre weltweite Verfügbarkeit eingeschränkt und viele Patienten werden auf absehbare Zeit weiterhin konventionellen Antipsychotika ausgesetzt sein. Die Entwicklung einer wirksamen und erschwinglichen Behandlung für TD wäre daher von großem Nutzen.

Begründung für diesen Versuch:

Ein möglicher Kandidat für eine wirksame und erschwingliche Behandlung von TD ist Eicosapentaensäure (EPA), eine mehrfach ungesättigte Omega-3-Fettsäure, die aus marinen und pflanzlichen Quellen gewonnen wird. Zusätzlich zu den Beweisen, die darauf hindeuten, dass EPA die Symptome von Schizophrenie verbessern kann, wenn es mit einer standardmäßigen antipsychotischen Behandlung kombiniert wird, gibt es auch Grund zu der Annahme, dass EPA eine Rolle bei der Behandlung von TD spielen könnte. Eine offene Studie mit 20 hospitalisierten Probanden mit chronischer Schizophrenie berichtete über eine signifikante inverse Korrelation zwischen diätetischer EPA und dem Schweregrad von TD. Die 6-wöchige Behandlung dieser Probanden mit einem Standard-EPA-reichen Meeresöl führte zu einer signifikanten Verbesserung der TD. Wir haben vor kurzem eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde Studie mit Ethyl-EPA 3 g/Tag versus Placebo als Add-on zu einer standardmäßigen antipsychotischen Behandlung bei vierzig Patienten mit chronischer, refraktärer Schizophrenie abgeschlossen (zur Veröffentlichung eingereicht). Während es keine Unterschiede zwischen den Gruppen für die Veränderungen in der Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) für Parkinson-, Dystonie- oder Akathisie-Scores gab, zeigte die Ethyl-EPA-Gruppe eine signifikant größere Reduktion der ESRS-Dyskinesie-Scores nach 12 Wochen (p = 0,008) . Dieses Ergebnis ist möglicherweise von großer Bedeutung. Angesichts der chronischen Natur der Krankheit in unserer Stichprobe sind die meisten dieser dyskinetischen Symptome wahrscheinlich auf TD zurückzuführen. Dieselbe Studie berichtete auch über einen signifikanten Vorteil für die Ethyl-EPA-Gruppe in Bezug auf die Verringerung der Gesamtsymptome (PANSS-Gesamt) (p = 0,03), und die Analyse der Kovarianz zeigte einen Zusammenhang zwischen der Verringerung des PANSS-Gesamtwerts und der Verringerung des ESRS-Dyskinesiewerts.

Diese Studie wird auch untersuchen, ob EPA möglicherweise eine antipsychotische Wirkung hat, die mit einer antidyskinetischen Wirkung verbunden ist. Es wurde vermutet, dass ein intrinsischer Aspekt des Krankheitsprozesses der Schizophrenie Personen mit schweren Formen der Krankheit für eine durch Antipsychotika induzierte TD prädisponiert. Diese Autoren stellen die Hypothese auf, dass eine pathologische Überaktivität des mesolimbischen und mesokortikalen Dopamin-Neuralsystems die Persistenz psychotischer Symptome trotz angemessener Behandlung vermitteln kann, während eine erhöhte TD-Anfälligkeit durch eine überaktive nigrostriatale Dopaminaktivität aus diesem Prozess verursacht werden kann, die durch die Exposition gegenüber antipsychotischen Arzneimitteln verstärkt wird. Wenn dem so ist, dann ist es möglich, dass EPA durch einen gemeinsamen Mechanismus sowohl eine antidyskinetische als auch eine antipsychotische Wirkung haben könnte. Dies würde den signifikanten Zusammenhang erklären, den wir in unserer vorläufigen Studie (unveröffentlicht) zwischen der Verringerung der Dyskinesie-Werte und der Verringerung der Gesamtsymptome gefunden haben.

Ziele:

Hauptziel:

• Es sollte die Wirksamkeit von Ethyl-Eicosapentaensäure (Ethyl-EPA) mit Placebo als ergänzende Medikation bei der Verringerung der Symptome von Spätdyskinesien (TD) verglichen werden.

Sekundäre Ziele:

• Vergleich der Wirksamkeit von Ethyl-EPA mit Placebo als ergänzende Medikation bei der Verringerung der Symptome einer Psychose bei diesen Patienten.
• Um zu beurteilen, ob ein Zusammenhang zwischen den antidyskinetischen und antipsychotischen Wirkungen von Ethyl-EPA besteht.
• Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ethyl-EPA.

Versuchsdesign:

Dies ist ein doppelblinder, randomisierter Parallelgruppenvergleich von Ethyl-EPA und Placebo bei der Behandlung von etablierter TD bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen. Es wird einen Pre-Trial-Screen geben, nach dem die Probanden für 12 Wochen in die randomisierte Behandlungsphase eintreten. Den Respondern wird dann die Option einer offenen Zusatzbehandlung mit Ethyl-EPA für weitere 40 Wochen angeboten.

Patientenauswahl:

Patientenquelle: Stationäre und ambulante Patienten aus staatlichen Krankenhäusern und gemeindepsychiatrischen Diensten im Großraum Kapstadt.

Anzahl der Patienten: Die Rekrutierung endet, wenn 84 geeignete Patienten für die Studienbehandlung randomisiert wurden. Es wird mit einer Rekrutierungsdauer von 12 bis 18 Monaten gerechnet.

Voruntersuchungen:

Vor den Screening-Verfahren wird eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Alle Patienten werden untersucht, um ihre Eignung für die Studie zu beurteilen. Der Screening-Besuch umfasst Folgendes:

• Einverständniserklärung
• Psychiatrische Geschichte
• Krankengeschichte
• Körperliche Untersuchung
• Diagnose
• Demographie
• Vitalfunktionen
• Labortests

Probebehandlung:

Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip entweder einem eingekapselten Ethyl-EPA-Supplement 2 g/Tag (2 x 500 mg Kapseln zweimal täglich) (Laxdale Ltd.) oder Placebo (medizinisches flüssiges Paraffin BP 2 g/Tag) zusätzlich zu dem Medikament, das sie für die Dauer der Studie erhalten hatten. Ethyl EPA ist ein hochreines Derivat von Fischöl. Die Food and Drug Administration hat den Status von Fischöl als allgemein als sicher anerkannt mit EPA-Dosen von bis zu 3 g/Tag bestätigt. Die Studienmaterialien werden von einem unabhängigen Vertragsunternehmen für klinische Studien (DHP) verpackt, das die Placebo- und Wirkstoffpackungen für die gesamte Studie vorbereitet und den Packungen die Randomisierungsnummern zuweist. Der Randomisierungscode wird nach Abschluss der Studie entschlüsselt.

Begleitbehandlung:

Es werden nur Probanden berücksichtigt, die in den vorangegangenen 6 Wochen eine stabile Medikation erhalten haben. Psychopharmaka werden für die Dauer der Studie festgesetzt.

Anticholinergika:

Anticholinerge Medikamente können nach Randomisierung für behandlungsbedingte extrapyramidale Symptome (EPS) verschrieben werden.

Andere Psychopharmaka:

Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie mit anderen psychotropen Medikamenten (Anxiolytika, Hypnotika, Antidepressiva, Stimmungsstabilisatoren) stabilisiert wurden, können diese Medikamente weiterhin einnehmen. Anxiolytische oder hypnotische Medikamente können für behandlungsbedingte Zustände verschrieben werden, z. Schlaflosigkeit oder akute Angst.

Andere Begleitmedikation:

Alle Medikamente gegen körperliche Beschwerden, die vor Beginn der Studie eingenommen wurden, können fortgesetzt werden.

Medikamente für andere Erkrankungen, die im Verlauf der Studie auftreten, sind nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Andere Omega-3-Fettsäure-Präparate sind nicht erlaubt.

Versuchsmethoden

Bewertungen:

Primäres Ergebnismaß:

• Veränderung des Dyskinesie-Scores auf der Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) vom Ausgangswert bis Woche 12.

Sekundäre Ergebnismaße für die Wirkung auf TD:

• Veränderung des ESRS für Parkinsonismus, Dystonie, Akathisie und Gesamtscores vom Ausgangswert bis Woche 12
• Der Anteil der Probanden in jeder Gruppe, die in Woche 12 eine Verringerung der ESRS-Gesamtpunktzahl um 30 % erreichen.
• Zeit bis zur Remission (definiert als 30 % Reduktion der ESRS-Gesamtscores).
• Der Anteil der Patienten, die nach 12 Wochen einen CGI-Score für den Schweregrad der TD von < 3 erreichen.

Sekundäre Ergebnismaße für die Wirkung auf die Psychose:

• Änderung der positiven und negativen Syndromskala (PANSS) der gesamten, positiven, negativen und allgemeinen Psychopathologie-Scores von der Grundlinie bis Woche 12

Bewertung der Beziehung zwischen der Änderung der TD-Scores und der Änderung der Symptome einer Psychose:

• Korrelationen zwischen den oben genannten Maßen von TD und Psychosesymptomen werden gesucht.

Sekundäre Endpunkte für Sicherheit und Verträglichkeit:

1. Die Inzidenz von behandlungsbedingter EPS wird bei jedem Besuch anhand des Anteils der Probanden, die eine anticholinerge Medikation benötigen, bewertet.
2. Andere Verträglichkeits- und Sicherheitsmaßnahmen umfassen die Meldung von unerwünschten Ereignissen, Vitalzeichen und Gewicht.
3. Alle gleichzeitigen Medikationen werden aufgezeichnet.
4. Bei Besuch 1 wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt.
5. Labortests:

Neben Leberfunktion, Hämatologie und Prolaktin werden folgende Tests durchgeführt: Blutungszeit, Nüchternblutzucker und Nüchternlipogramm. Obwohl EPA von der FDA in Dosen von bis zu 3 g/Tag als allgemein als sicher anerkannt eingestuft wurde, gab es Berichte über nachteilige Auswirkungen auf die Blutungszeit, die glykämische Kontrolle und das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin.

Die Venenpunktion wird beim Screening vor der Studie (Besuch 1), Besuch 4 (Woche 4) und am Endpunkt (Besuch 6) durchgeführt.

Folgende Tests werden durchgeführt:

• alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase
• Hämoglobin, Thrombozytenzahl, Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, Differentialzahl der weißen Blutkörperchen
• Prolaktin
• Blutungszeit
• Lipogramm (nüchtern)
• Blutzucker (Nüchtern)

Unerwünschte Ereignisse und Patientenabbrüche:

Jeder neue medizinische Zustand oder die Verschlechterung eines bereits bestehenden medizinischen Zustands, der während der Auswasch- und Randomisierungsphase auftritt, wird auf den Fallaufzeichnungsformularen (CRFs) aufgezeichnet.

Rücktritt von der Prüfung:

Dies kann aus einem der folgenden Gründe auftreten:

• Protokollverletzung
• Widerruf der Einwilligung
• Verschlechterung des Zustands des Patienten oder mangelnde Wirksamkeit
• Das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses
• Patient für Nachsorge verloren

Datenmanagement:

Alle Daten werden in den Fallaufzeichnungsformularen erfasst. Zwei geschulte Personen führen unabhängig voneinander eine doppelte Dateneingabe in eine Datenbank durch. Bei jedem der beiden Erfassungsvorgänge und nach Abgleich der doppelten Erfassung werden Verifizierungen durchgeführt.

Statistischer Plan:

Statistische Analysen werden von einem Biostatistiker durchgeführt. Die primäre Absicht dieser Studie ist es, die Fähigkeit von Ethyl-EPA im Vergleich zu Placebo zu bewerten, TD-Symptome in einer 12-wöchigen Behandlung zu reduzieren. Die prinzipielle Nullhypothese lautet daher, dass sich Ethyl-EPA im primären Wirksamkeitsmaß nicht von Placebo unterscheidet.

Schätzung der Stichprobengröße:

Wir erhielten eine Schätzung der Variabilität der Veränderung der ESRS-Dyskinesie-Scores nach 12-wöchiger Behandlung mit Ethyl-EPA und Placebo als Add-on zu ihrer vorherigen antipsychotischen Medikation aus einer früheren Studie, die in unserem Zentrum durchgeführt wurde, die 2,13 als Standardabweichung ergab (unveröffentlicht). Unter Verwendung dieser Schätzung und mit einem Signifikanzniveau von 5 % und 90 % Power würden 32 Patienten pro randomisierter Gruppe ausreichen, um eine 1,75-Punkte-Differenz in der Änderung der ESRS-Dyskinesie-Scores (die in unserer Vorstudie erhaltene Differenz) vom Ausgangswert bis zum Endpunkt zu erkennen. Unter Berücksichtigung einer geschätzten Entzugsrate von 30 % müssen wir 42 Patienten pro Behandlungsgruppe für diese Studie rekrutieren.

Statistische Analyse:

Am Ende der Studie wird eine einzige statistische Analyse durchgeführt. Alle Tests werden auf einem Signifikanzniveau von 5 % (zweiseitig) interpretiert. Datenanalysen werden mit Statistica-Software (StatSoft, Inc.) durchgeführt.

Analyse der Wirksamkeit

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Der primäre Wirksamkeitsmaßstab ist die Veränderung des ESRS-Dyskinesie-Scores vom Ausgangswert bis zum Endpunkt. Dies wird unter Verwendung einer Kovarianzanalyse analysiert, einschließlich des Ausgangswerts, der erhaltenen Behandlung, des Zentrums und der Wechselwirkung zwischen Zentrum und Behandlung als Faktoren. Vergleiche werden nach Intention-to-Treat durchgeführt, wobei die letzte Beobachtung vorgetragen wird (LOCF). Eine zusätzliche Analyse wird an der Per-Protocol-Population durchgeführt, und eine Analyse wird an der Per-Protocol-Population ohne LOCF durchgeführt, um die Auswirkungen eines etwaigen Ausscheidens aus dieser Studie zu bewerten.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

Die ESRS-Scores für Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie sowie die PANSS-Gesamt- und Subskalen-Scores werden auf die gleiche Weise wie der ESRS-Dyskinesie-Score analysiert.

Sowohl p-Werte als auch 95 %-Konfidenzintervalle werden dargestellt, um den interessierenden Hauptvergleich zu bewerten.

Student's t test und Pearson's Product Moment Correlation Coefficient werden für univariate Differenzen bzw. Korrelationen zwischen numerischen Variablen verwendet. Um die Beiträge einzelner Variablen zu TD-Scores zu bestimmen, werden signifikante univariate Ergebnisse mit einer Regressionsanalyse mit gleichzeitiger Eingabe unter Verwendung der Methode der kleinsten Quadrate verfolgt.

Die Signifikanz der Beiträge der Prädiktorvariablen zum Anteil der als Responder eingestuften Patienten wird mittels logistischer Regression analysiert.

Die Zeit bis zur Remission wird berechnet. Der Vergleich der Zeit bis zur Remission für die beiden Gruppen erfolgt anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen für ihre Überlebenskurven. Die Kontrolle für Kovariaten erfolgt durch Cox-Proportional-Hazard-Regression.

Alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten, werden in die Beurteilung der Sicherheit/Verträglichkeit einbezogen.

Nebenwirkungen:

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen wird nach Körpersystem zusammengefasst. Alle unerwünschten Ereignisse werden in einer Tabelle, sortiert nach Körpersystemklassifikation, zusammen mit Schweregrad und Beziehung zur Behandlung, dargestellt. Unerwünschte Ereignisse werden vollständig in einem Anhang aufgeführt.

Labortests:

Laborbefunde (Hämatologie und Biochemie) werden zusammengefasst und anhand der Normbereiche des Labors ausgewertet. Die Daten werden in normalen/anormalen Kategorien tabellarisch aufgelistet. Gegebenenfalls werden Schichttabellen erstellt, um Änderungen in den Daten im Verlauf des Testens zusammenzufassen.

Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung:

Systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Doppeldruckprodukt und Herzfrequenz werden deskriptiv nach Behandlungsgruppen zusammengefasst. Für die jeweiligen körperlichen Untersuchungsvariablen werden Häufigkeitstabellen berechnet.

Ethische Überlegungen:

Die Studie entspricht der Deklaration von Helsinki (Republik Südafrika Revision, 1996) und den ICH-Richtlinien für gute klinische Praxis (1997).

Die Studie wird dem Institutional Review Board der Universität Stellenbosch und dem Medicines Control Council of South Africa (Regulierungsbehörde) zur Genehmigung vorgelegt.