Etyl-eikosapentaensyra och tardiv dyskinesi

Bakgrund:

En av de största begränsningarna hos konventionella antipsykotika är deras höga benägenhet att orsaka extrapyramidala symtom (EPS). Särskilt tardiv dyskinesi (TD) orsakar problem, i den mån det är vanligt och resistent mot behandling. TD är underkänd i kliniska sammanhang. Prevalensstudier indikerar dock att 5 % av patienterna som behandlas med konventionella antipsykotika utvecklar TD varje år under de första åtta åren med en genomsnittlig rapporterad prevalens i regionen mellan 17 och 23 %. Även om sjukdomen i de flesta fall är mild och inte plågsam, bidrar TD till sociala och yrkesmässiga funktionsnedsättningar, såväl som till ytterligare stigmatisering av sjukdomen. En minoritet utvecklar allvarliga symtom, som är extremt plågsamma och invalidiserande och kan till och med vara livshotande. Behandling av TD är svårt. Dosminskning eller utsättande av antipsykotisk medicinering kan paradoxalt nog leda till förvärring av TD-symtomen och även riskera att utlösa ett psykotiskt återfall. Med undantag för klozapin och möjligen botulinumtoxin (för tardiv dystoni), vitamin E7 och vitamin B6, finns det få bevis som tyder på effekt för någon behandlingsmodalitet för TD.

De nya antipsykotika har haft en enorm inverkan på behandlingen av schizofreni. Den stora fördelen med dessa medel gentemot sina föregångare är deras minskade risk att inducera EPS (och förmodligen TD). Men höga anskaffningskostnader har begränsat deras tillgänglighet över hela världen och många patienter kommer att fortsätta att exponeras för konventionella antipsykotika under överskådlig framtid. Utveckling av en effektiv och prisvärd behandling för TD skulle därför vara till stor nytta.

Skäl för denna rättegång:

En möjlig kandidat för en effektiv och prisvärd behandling för TD är eikosapentaensyra (EPA), en omega-3 fleromättad fettsyra som erhålls från marina och växtkällor. Förutom de bevis som tyder på att EPA kan förbättra symptomen på schizofreni i kombination med standard antipsykotisk behandling, finns det också anledning att tro att EPA kan ha en roll i behandlingen av TD. En öppen studie på 20 inlagda patienter med kronisk schizofreni rapporterade en signifikant omvänd korrelation mellan kost-EPA och svårighetsgraden av TD. Behandling av dessa patienter med en standard EPA-rik marin olja under 6 veckor resulterade i signifikant förbättring av TD. Vi avslutade nyligen en 12-veckors randomiserad, dubbelblind studie med etyl-EPA 3g/dag kontra placebo som tillägg till standard antipsykotisk behandling, på fyrtio försökspersoner med kronisk, refraktär schizofreni (skickas in för publicering). Även om det inte fanns några skillnader mellan grupperna för förändringarna i Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) för parkinsonism, dystoni eller akatisi-poäng, visade etyl-EPA-gruppen en signifikant större minskning av ESRS-dyskinesipoäng efter 12 veckor (p=0,008) . Detta resultat är potentiellt av stor betydelse. Med tanke på sjukdomens kroniska karaktär i vårt urval, är de flesta av dessa dyskinetiska symtom sannolikt på grund av TD. Samma studie rapporterade också en betydande fördel för etyl-EPA-gruppen när det gäller total symtomminskning (PANSS totalt) (p=0,03), och analys av samvarians indikerade ett samband mellan PANSS totalpoängminskning och ESRS dyskinesipoängminskning.

Denna studie kommer också att undersöka om EPA kan ha en antipsykotisk effekt som är associerad med en anti-dyskinetisk effekt. Det har föreslagits att en inneboende aspekt av sjukdomsprocessen schizofreni predisponerar individer med allvarliga former av sjukdomen för antipsykotisk inducerad TD. Dessa författare antar att patologisk överaktivitet av mesolimbiska och mesokortikala dopamin-neurala system kan förmedla ihållande psykotiska symtom trots adekvat behandling, medan ökad TD-sårbarhet kan orsakas av överaktiv nigrostriatal dopaminaktivitet från denna process som förstärks av antipsykotiska läkemedelsexponering. Om så är fallet är det möjligt att EPA genom en gemensam mekanism kan ha både en antidyskinetisk och antipsykotisk effekt. Detta skulle förklara det signifikanta sambandet som vi fann mellan minskning av dyskinesipoäng och minskning av övergripande symtom i vår preliminära studie (opublicerad).

Mål:

Huvudmål:

• Att jämföra effekten av etyl-eikosapentaensyra (etyl-EPA) kontra placebo som kompletterande medicin för att minska symtom på tardiv dyskinesi (TD).

Sekundära mål:

• Att jämföra effekten av etyl-EPA mot placebo som kompletterande medicin för att minska symtom på psykos hos dessa patienter.
• Att bedöma om det finns ett samband mellan de antidyskinetiska och antipsykotiska effekterna av etyl-EPA.
• För att undersöka säkerheten och toleransen för etyl-EPA.

Testdesign:

Detta är en dubbelblind, randomiserad parallellgruppsjämförelse av etyl-EPA och placebo vid behandling av etablerad TD hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom. Det kommer att finnas en förprövningsskärm, varefter försökspersonerna går in i den randomiserade behandlingsfasen under 12 veckor. Respondenterna kommer sedan att erbjudas möjligheten till öppen tilläggsbehandling med etyl-EPA i ytterligare 40 veckor.

Patientval:

Källa till patienter: In- och polikliniska patienter från statliga sjukhus och samhällspsykiatriska tjänster i Kapstaden.

Antal patienter: Rekryteringen upphör när 84 berättigade patienter har randomiserats till försöksbehandling. En rekryteringsperiod på 12 till 18 månader förväntas.

Förundersökningar:

Skriftligt, informerat samtycke kommer att erhållas före screeningprocedurer. Alla patienter kommer att screenas för att bedöma om de är kvalificerade för prövningen. Screeningbesöket kommer att innehålla följande:

• Informerat samtycke
• Psykiatrisk historia
• Medicinsk historia
• Fysisk undersökning
• Diagnos
• Demografi
• Vitala tecken
• Laboratorietester

Provbehandling:

Försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas för att få antingen ett inkapslat etyl-EPA-tillskott 2 g/dag (2X500 mg kapslar två gånger dagligen) (Laxdale Ltd.), eller placebo (läkemedel flytande paraffin BP 2 g/dag), utöver den medicin som de hade fått, under hela studien. Etyl EPA är ett mycket renat derivat av fiskolja. Food and Drug Administration har bekräftat statusen för fiskolja som allmänt erkänd som säker med EPA-doser på upp till 3 g/dag. Provmaterial kommer att packas av ett oberoende kontraktsföretag för leverans av kliniska prövningar (DHP), som kommer att förbereda placebo och aktiva förpackningar för hela studien och tilldela randomiseringsnumren till förpackningarna. Randomiseringskoden kommer att brytas efter slutförandet av försöket.

Samtidig behandling:

Endast försökspersoner som har varit på stabil medicinering under de föregående 6 veckorna kommer att beaktas. Psykotropisk medicin kommer att fastställas under hela försöket.

Antikolinerg medicin:

Antikolinerga läkemedel kan förskrivas efter randomisering, för behandlingsuppkommande extrapyramidala symtom (EPS).

Andra psykotropa läkemedel:

Patienter som hade stabiliserats på andra psykotropa läkemedel (ångestdämpande, hypnotiska, antidepressiva, humörstabiliserande) innan de började med prövningen kan fortsätta med dessa läkemedel. Anxiolytisk eller hypnotisk medicin kan förskrivas för behandlingsuppkommande tillstånd, t.ex. sömnlöshet eller akut ångest.

Annan samtidig medicinering:

Eventuell medicinering för fysiska tillstånd som togs innan prövningen påbörjades kan fortsätta.

Medicinering för andra tillstånd som uppstår under rättegångens gång kommer att tillåtas, efter utredarens gottfinnande.

Andra omega-3-fettsyror är inte tillåtna.

Försöksmetoder

Bedömningar:

Primärt resultatmått:

• Förändring i extrapyramidal symtombedömningsskala (ESRS) dyskinesipoäng från baslinjen till vecka 12.

Sekundära utfallsmått för effekt på TD:

• Förändring i ESRS för parkinsonism, dystoni, akatisi och totalpoäng från baslinjen till vecka 12
• Andelen försökspersoner i varje grupp som uppnår en 30 % minskning av ESRS totalpoäng vid vecka 12.
• Tid till remission (definierad som en 30 % minskning av ESRS totalpoäng).
• Andelen patienter som uppnår en CGI Severity of TD-poäng på < 3 efter 12 veckor.

Sekundära utfallsmått för effekt på psykos:

• Förändring i positiv och negativ syndromskala (PANSS) totala, positiva, negativa och allmänna psykopatologiska poäng från baslinjen till vecka 12

Bedömning av sambandet mellan förändring i TD-poäng och förändring i symtom på psykos:

• Korrelationer mellan ovanstående mått på TD och psykossymptom kommer att sökas.

Sekundära utfallsmått för säkerhet och tolerabilitet:

1. Förekomsten av behandlingsuppkommande EPS kommer att bedömas vid varje besök av andelen patienter som behöver antikolinerg medicin.
2. Andra tolerabilitets- och säkerhetsåtgärder inkluderar rapportering av biverkningar, vitala tecken och vikt.
3. All samtidig medicinering kommer att registreras.
4. En fysisk undersökning kommer att genomföras vid besök 1.
5. Laboratorietester:

Förutom leverfunktioner, hematologi och prolaktin kommer följande tester att göras: blödningstid, fasteblodsocker och fastelipogram. Även om EPA är klassificerat av FDA som allmänt erkänt som säkert i doser upp till 3 g/dag, har det förekommit rapporter om negativa effekter på blödningstid, glykemisk kontroll och lågdensitetslipoproteinkolesterol.

Venepunktion kommer att utföras vid förundersökningen (besök 1), besök 4 (vecka 4) och vid slutpunkten (besök 6).

Följande tester kommer att utföras:

• alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas, aspartataminotransferas
• hemoglobin, antal blodplättar, totalt antal vita blodkroppar, differentiellt antal vita blodkroppar
• prolaktin
• blödningstid
• lipogram (fasta)
• blodsocker (fasta)

Biverkningar och patientabstinenser:

Varje nytt medicinskt tillstånd, eller försämringen av ett redan existerande medicinskt tillstånd som inträffar under uttvättnings- och randomiseringsfasen kommer att registreras på journalformulären (CRF).

Återkallande från provperioden:

Detta kan inträffa av någon av följande anledningar:

• Protokollbrott
• Återkallande av samtycke
• Försämring av patientens tillstånd, eller bristande effekt
• Förekomsten av en negativ händelse
• Patienten förlorade till uppföljning

Datahantering:

Alla uppgifter kommer att registreras i ärendeprotokollet. Två utbildade personer kommer oberoende av varandra att utföra en dubbel datainmatning i en databas. Verifieringar kommer att utföras under var och en av de två datainmatningsprocesserna och efter jämförelse av den dubbla datainmatningen.

Statistisk plan:

Statistiska analyser kommer att utföras av en biostatistiker. Den primära avsikten med denna studie är att utvärdera förmågan hos etyl-EPA kontra placebo att minska TD-symtom under 12 veckors behandling. Den huvudsakliga nollhypotesen är därför att etyl-EPA inte kommer att skilja sig från placebo på det primära effektmåttet.

Uppskattning av provstorlek:

Vi fick en uppskattning av variabiliteten av förändringen i ESRS dyskinesipoäng efter 12 veckors behandling med etyl-EPA och placebo som tillägg till deras tidigare antipsykotiska medicin från en tidigare studie som genomfördes på vårt center, som gav 2,13 som standardavvikelse (opublicerad). Med denna uppskattning och med en signifikansnivå på 5 % och 90 % effekt skulle 32 patienter per randomiserad grupp vara tillräckligt för att upptäcka en skillnad på 1,75 poäng i förändring i ESRS-dyskinesipoäng (skillnaden som erhölls i vår preliminära studie) från baslinje till effektmått. Med en beräknad utsättningsfrekvens på 30 % kommer vi att behöva rekrytera 42 patienter per behandlingsgrupp till denna studie.

Statistisk analys:

En enda statistisk analys kommer att utföras i slutet av studien. Alla tester kommer att tolkas till 5 % signifikansnivå (2-tailed). Dataanalyser kommer att utföras med programvaran Statistica (StatSoft, Inc.).

Analys av effektivitet

Primär effektmått:

Det primära effektmåttet kommer att vara förändringen i ESRS dyskinesipoäng från baslinje till effektmått. Detta kommer att analyseras med hjälp av analys av kovarians, inklusive baslinjepoäng, mottagen behandling, centret och interaktionen centrum för behandling som faktorer. Jämförelser kommer att utföras genom intention-to-treat, med sista observation överförd (LOCF). En ytterligare analys kommer att utföras på populationen per protokoll, och en analys kommer att utföras på populationen per protokoll utan LOCF för att bedöma effekterna av eventuella uttag från denna studie.

Sekundära effektmått:

ESRS-poängen för parkinsonism, akatisi och dystoni, såväl som PANSS-total- och subskalepoängen kommer att analyseras på samma sätt som ESRS-dyskinesipoängen.

Både p-värden och 95 % konfidensintervall kommer att presenteras för att utvärdera den huvudsakliga jämförelsen av intresse.

Students t-test och Pearsons Product Moment Correlation Coefficient kommer att användas för univariata skillnader respektive korrelationer mellan numeriska variabler. För att bestämma bidragen från individuella variabler till TD-poäng, kommer signifikanta univariata resultat att följas med regressionsanalys med samtidig inmatning, med hjälp av minsta kvadraters metod.

Betydelsen av bidragen från prediktorvariablerna till andelen patienter som klassas som responders kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression.

Tid till remission kommer att beräknas. Jämförelse av tiden till remission för de två grupperna kommer att vara i termer av Kaplan-Meier uppskattningar för deras överlevnadskurvor. Kontroll av kovariater kommer att göras med Cox proportional hazard regression.

Alla patienter som får minst en dos provmedicin kommer att inkluderas i bedömningarna av säkerhet/tolerabilitet.

Biverkningar:

Biverkningsfrekvenser kommer att sammanfattas efter kroppssystem. Alla biverkningar kommer att presenteras i en tabell sorterad efter kroppssystemklassificering, tillsammans med svårighetsgrad och samband med behandlingen. Biverkningar kommer att listas i sin helhet i en bilaga.

Laboratorietester:

Laboratoriefynd (hematologi och biokemi) kommer att sammanfattas och utvärderas med hjälp av laboratoriets normalintervall. Data kommer att tabelleras i normala/onormala kategorier. Skifttabeller kommer att konstrueras där så är lämpligt för att sammanfatta förändringar i data under testets gång.

Vitala tecken och fysisk undersökning:

Systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck, dubbeltrycksprodukt och hjärtfrekvens kommer att sammanfattas beskrivande per behandlingsgrupp. Frekvenstabeller kommer att beräknas för respektive fysisk undersökningsvariabel.

Etiska betänkligheter:

Studien kommer att följa The Declaration of Helsinki (Republic of South Africa Revision, 1996) och ICH Guidelines for Good Clinical Practice (1997).

Försöket kommer att lämnas in för godkännande till den institutionella granskningsnämnden vid University of Stellenbosch och Medicines Control Council of South Africa (tillsynsmyndighet).